血浆置换联合血液灌流早期强化降脂对高脂血症性急性胰腺炎的作用

王玉康 苏俊 胡炜

高甘油三酯血症是引起急性胰腺炎（AP）的重要病因，在人群中的发病率约为2%～4%[1]。近年来，随着国人饮食结构的变化，高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）的发病率逐渐增加，已超过酗酒成为引起AP的第二大病因[2]。血清甘油三酯（TG）水平与AP的发生密切相关，且有报道称HLAP更易引起重症急性胰腺炎（SAP）[3-4]。治疗上应强调积极降低血TG水平，常规禁食和药物降脂外，多采用血液净化达到早期快速降脂的目的，常用的方法包括血浆置换（PE）、血液灌流（HP）、连续性静脉血液滤过（CVVH）和高容量血液滤过（HVHF）等[5]。有研究提示HLAP患者应尽早启动上述治疗以阻止胰腺炎进展加重[1]，甚至可联用PE+CVVH或HP+CVVH进行强化降脂治疗以减轻炎症反应、改善患者预后[6-7]，然而关于如何进行早期强化降脂治疗仍无具体推荐。本研究旨在分析PE联合HP早期强化降脂方案对HLAP患者的炎症反应及临床疗效评价。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年6月至2018年6月我院重症医学科（ICU）就诊的HLAP患者60例，其中男37例，女23例，年龄24～55岁。按照随机数字表法分为强化组和对照组，每组30例。AP的诊断符合2013年“中国急性胰腺炎诊治指南”的诊断标准[8]。HLAP的诊断标准为：（1）符合 AP 诊断；（2）血 TG≥11.30mmol/L，或 TG在5.65～11.30mmol/L 且血清呈乳糜状；（3）排除其他急性胰腺炎常见病因（如胆石性和酒精性等）。SAP的诊断标准是在AP的基础上合并有持续性（＞48 h）器官功能障碍（单器官或多器官），APACHEⅡ评分≥8分。两组患者性别、年龄、体重指数（BMI）和发病时间的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会批准，患者均知情同意。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 治疗方法 所有患者入院后均行禁食、补液、抑酸、抑制胰酶分泌、解痉镇痛、控制血糖、纠正水电解质及酸碱紊乱和口服降脂药等常规治疗，对考虑感染者给予经验性抗生素治疗。对照组在入住ICU后6h内即行第1次PE治疗（以冰冻血浆1 500ml为交换液，血流速度 100～150ml/min，治疗时间 1.5h），次日清晨复查血 TG水平，若仍TG＞5.65mmol/L，则再次行PE治疗1次（治疗量及方法同前），以此类推，直至复查血TG水平＜5.65mmol/L。强化组在对照组治疗方案的基础上于每日PE治疗结束后即刻复查血TG，若仍TG＞5.65mmol/L，则当日加行1次HP治疗以强化降脂（血流速度120～150ml/min，血浆分离率20～25ml/min，每个灌流器使用2h），并以此类推，直至血 TG 水平＜5.65mmol/L。

1.3 观察指标 观察比较两组患者治疗前及治疗24、48h和7d后血TG、淀粉酶、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、APACHEⅡ和Balthazar CT评分，并比较两组患者TG达标时间、住ICU时间、总住院时间、进展为SAP的比例及病死率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血TG水平的比较 两组患者血TG水平在入院时无统计学差异（P＞0.05）；两组患者治疗24及48h后均较治疗前明显下降（均P＜0.05），且以强化组下降更为显著（均P＜0.05）。治疗7d后两组患者的血TG较治疗前下降明显，但两组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。对照组患者TG＜5.65mmol/L 的达标时间为（52.6±10.2）h，而强化组为（29.8±7.2）h，两组比较差异有统计学意义（t=10.1，P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后血TG水平的比较（mmol/L）

2.2 两组患者治疗前后血淀粉酶水平的比较 对照组治疗24h和48h后血淀粉酶水平较治疗前均有所上升（t=5.321、2.213，均P＜0.05），而强化组治疗 24h 后血淀粉酶水平较治疗前有所上升（t=4.054，P＜0.05），但 48h后即呈下降趋势（t=0.298，P ＞0.05）。治疗 7d 后两组患者血淀粉酶水平均较治疗前明显下降（均P＜0.05）。两组患者间治疗前后血淀粉酶水平之间比较差异均无统计学意义（均 P ＞0.05）。见表 3。

表3 两组患者治疗前后血淀粉酶水平的比较（U/L）

2.3 两组患者治疗前后血hs-CRP水平的比较 两组患者治疗前血hs-CRP水平无统计学差异（P＞0.05）。治疗24h后，两组患者血hs-CRP水平均较治疗前有所增高（t=9.883、4.967，均P＜0.05），但同期两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗48h后对照组的hs-CRP水平仍较治疗前增高（t=8.364，P＜0.05），而强化组则有下降趋势，同期两组间比较强化组明显低于对照组（P＜0.05）。治疗7d后两组患者血hs-CRP水平均较治疗前明显下降（均P＜0.05），且以强化组下降更为显著（P＜0.05）。见表 4。

2.4 两组患者疾病严重程度和预后的比较 入院时对照组有1例为SAP，而强化组无SAP。治疗过程中，对照组进展为SAP 13例（占43.3%），而强化组进展为SAP 8例（占26.7%），两组患者进展为SAP的比例比较差异无统计学意义（χ2=2.70，P ＞0.05）。

2.4.1 两组患者治疗前后APACHEⅡ评分的比较 两组患者治疗前APACHEⅡ评分无统计学差异（P＞0.05）；治疗 24h 后，两组患者 APACHEⅡ评分较治疗前均有增高（均P＜0.05），但两组间比较无统计学差异（P＞0.05）；在治疗48h后，强化组APACHEⅡ评分明显低于对照组（P＜0.05）。治疗 7d后，两组 APACHEⅡ评分较治疗前比较均无统计学差异（t=0.528、1.645，均 P ＞0.05），且同期组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.4.2 两组患者治疗前后Balthazar CT评分的比较 两组患者治疗前、治疗24h后、治疗7d后的Balthazar CT评分的差异均无统计学意义（均P＞0.05），但在治疗48h后强化组明显低于对照组（P＜0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗24h后Balthazar CT评分均有增高（均P＜0.05），但治疗后7d后与治疗前比较差异无统计学意义（t=2.128、1.663，均 P ＞0.05）。见表 6。

表6 两组患者治疗前后Balthazar CT评分的比较（分）

2.4.3 两组患者预后和临床结局的比较 强化组患者住ICU时间和总住院时间均明显低于对照组（均P＜0.05）。对照组中住院期间死亡2例，病死率为 6.7%，而强化组无死亡，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组2例死亡患者中，1例死于腹腔感染所致的腹腔大出血，1例死于严重腹腔内高压所致的多脏器衰竭。见表7。

表7 两组患者预后和临床结局的比较

3 讨论

引起HLAP的主要病因是血TG水平增高，通常TG≥11.3mmol/L与AP相关，且TG水平与HLAP严重程度呈正相关[9]。目前尚不清楚HLAP引起AP的确切机制[10]，可能与胰脂肪酶将过量TG代谢为游离脂肪酸（FFA）导致胰腺细胞损伤缺血有关，也有学者提出是由TG的高黏滞性导致胰毛细血管缺血缺氧所致[9]。胰酶激活可刺激炎性细胞释放炎症介质，进一步造成胰腺损伤，严重者还可发生全身炎症反应综合征甚至多器官功能障碍综合征。胰腺炎病程中，脂肪酶激活以及应激激素均可使脂肪组织分解，进而升高血TG水平。由此可见，HLAP的发病与TG及其代谢产物、炎症介质及其相互作用密切相关，快速降低血TG水平和控制炎症反应很可能是治疗该病的关键。

同其他病因引起的AP一样，HLAP的基础治疗包括禁食、补液和对症支持治疗等。对因治疗方面，HLAP强调早期积极降脂[3]。由于药物降脂起效慢，且大剂量使用易出现肝功能受损、横纹肌溶解和肾功能损伤等不良反应[11]，目前临床主要采用的血液净化手段（包括PE、HP、CVVH和HVHF等）不仅可快速降低血TG，还能降低炎症因子水平，从病因上阻断AP的病程，避免胰腺炎早期向SAP发展。本研究在患者入ICU后6h内早期启动强化血液净化降脂方案，这一积极措施对患者的TG、炎症因子水平及预后都起到了一定改善作用。

PE可迅速清除血浆中的TG和乳糜微粒，也可清除炎症介质，进而阻止胰腺炎进展。与保守治疗相比，PE可早期快速降低TG水平，多数患者一次PE就可使TG降低50%～80%[1]。HP应用HA330树脂血液灌流器对TG也有很强的吸附和清除作用，有报道称其对血TG的吸附率可达41.2%[12]。既往研究表明，早期PE或HP甚至联合血液净化治疗可快速降低TG水平、降低重症HLAP患者的28d病死率和ICU住院时间[6-7]。目前PE被视为治疗重症HLAP患者的首选方法，但由于血浆难以获得，也可选择HP或联合血液净化作为其替代治疗。但针对非重症HLAP患者是否需要更为激进的降脂措施仍存在争议。本研究显示，早期应用PE可使患者的血TG水平快速下降，最终患者的淀粉酶和hs-CRP水平显著下降，且APACHEⅡ和Balthazar CT评分均无上升，病死率仅为6.7%，这与既往的研究结果基本一致[6]。本研究中患者入院时 APACHEⅡ评分为（4.3±1.4）分，其病死率低可能与入院时患者的严重程度有关。

目前大多数研究都将TG水平＜5.65mmol/L作为治疗的终点，由于缺乏高质量的对照研究，目前尚无关于血液净化治疗起点的具体建议。有研究显示，对于重度HLAP患者在出现症状48h内早期启动HVHF联合HP治疗后，其APACHEⅡ评分、TG水平和包括IL-1、IL-6和TNF-α在内的炎症介质水平明显改善[13]。另一项随机对照试验中，与胰岛素联合肝素的保守治疗相比，在入院后尽早进行HVHF，目标TG水平＜5.65mmol/L，结果显示APACHEⅡ评分和TG水平在第1天均明显改善，但在第2、5天上述指标无统计学差异，患者血清CRP、降钙素原及等其临床转归均无明显差异；不仅如此，与保守治疗组相比，HVHF组中呼吸衰竭比例更高，住院费用是保守治疗组的两倍[14]。上述研究提示早期强化降脂可显著降低重症HLAP患者的血脂水平，但对其炎症指标及预后的影响却富有争议，这种有差别的结果可能与患者所处的病程阶段有关。本研究发现，与单用PE相比，早期联合PE和HP可使HLAP患者的TG水平下降达标提前约24h，早期阻断HLAP的病因可能会减少胰腺炎进一步炎症风暴的发生。血淀粉酶和hs-CRP水平增高是胰腺炎发生以及早期全身炎症反应的特征性表现；本研究发现，强化降脂方案可显著降低其炎症水平，从而有望阻止病程进展。本研究中，早期联合PE和HP强化降脂治疗可使住ICU时间及总住院时间下降，但7d后的TG水平、血淀粉酶、重症胰腺炎发病率及病死率并无明显差异。但值得注意的是，对照组重症胰腺炎发病率为43.3%，而强化组仅为26.7%；尽管两组比较差异无统计学意义，这仍然提示我们对于尚未进展为重症HLAP患者，早期强化降脂治疗可明显更早地降低血TG水平，有望阻断病因进而防止病情进一步进展加重。

本研究也存在一定的局限性。第一，患者入院时距离发病时间未完全统一，患者可能处在胰腺炎的不同发病阶段。第二，目前国内每日进行PE治疗的血浆量多限定在1 500～2 000ml，而每个HA330血液灌流器的有效时间也在2h左右，最多延长至3～4h，由于灌流器吸附柱饱和，过度延长HP时间并不会增强其效果，反而可能会造成血细胞的破坏[15]。上述客观限定条件可能会影响血液净化的治疗效果。第三，一般认为，PE降脂效果优于HP。虽然强化组患者更早加用了HP治疗达到了早期降脂效果，但其与对照组相比可能因应用了较少的PE而影响治疗效果。第四，与对照组相比，PE联合HP的早期强化降脂方案使治疗费用明显增加。第五，本研究为单中心随机对照研究，样本数较少，仍需要更多大样本量多中心的前瞻性研究。

综上所述，PE联合HP早期强化降脂可快速降低HLAP患者的TG水平及炎症指标，使患者住ICU时间及住院时间下降，但并未改变病死率结局，需要开展更多高质量多中心大样本的随机对照研究以进一步评价该方法的安全性及有效性。