肺腺鳞癌伴脑转移患者的预后分析

李廷 赵丽萍 胡佳楠 虞伟妃 周珏伊 蓝燕丽 符丹丽

肺癌是目前全世界发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一[1]。非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型，其中肺腺鳞癌发生率较低，大约占所有肺癌的1%～4%[2-3]。已有研究表明腺鳞癌是一个侵袭性非常强的肺部肿瘤亚型，但是肺腺鳞癌预后方面受到的关注较少，且多数集中在早期可手术患者或局部晚期患者[4-7]，而对于晚期患者预后关注更少。脑转移是肺癌病死率和发病率的主要原因之一。对于脑转移患者，脑转移部位及其数量、有无症状都可能和生存期相关，有中枢神经系统症状的患者预后更差。肺腺鳞癌患者的脑转移发生情况可能高于纯腺癌和鳞癌患者[8]。目前对于肺腺鳞癌伴脑转移患者的相关数据尚缺乏，因此笔者回顾了我院肺腺鳞癌患者的临床资料，并分析其预后及影响预后的相关因素。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2008年8月至2014年12月在我院就诊治疗的36例肺腺鳞癌伴脑转移患者，其中男25例（69.4%），女 11例（30.6%），年龄 35～74岁，中位年龄 62岁。所有患者均在组织学上确诊为原发性肺腺鳞癌，并且在本研究期间通过脑部MRI检查发现脑转移。

1.2 方法 统计临床因素包括年龄、性别、肿瘤分化、肺腺鳞癌确诊时的临床分期、脑转移发生的时间、脑转移的位置、脑转移的数量、全身治疗和脑转移的治疗信息，包括化疗、靶向治疗、放疗和手术。

所有患者均进行生存随访。统计患者出现脑转移时治疗周期的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）通过门诊或电话随访获得，末次随访时间为2019年1月20日。OS分别统计患者自首次诊断为肺腺鳞癌起至患者死亡或末次随访时间（OS1）和患者首次发现脑转移至死亡或末次随访时间（OS2）。PFS定义为患者明确脑转移时间首次接受治疗开始至第一次明确疾病进展的时间。脑转移时间（TTB）是指将从诊断腺鳞癌到根据增强MRI检查确定脑转移之间的时间。

1.3 统计学处理 采用 SPSS 19.0统计软件。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验分析OS数据并选择P＜0.05的不同水平因子，然后进行Cox比例风险模型以进一步分析与OS相关的独立预后因子。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 36例患者的一般资料 详见表1。

2.2 治疗分析 36例肺腺鳞癌患者中，14例（38.9%）患者接受肺部手术，11例患者接受术后辅助化疗。接受一线化疗有28例患者，其中11例患者接受吉西他滨联合铂类（吉西他滨1.25g/m2，顺铂 75mg/m2或者卡铂 AUC5），3例患者接受培美曲塞联合铂类（培美曲塞0.5g/m2，顺铂75mg/m2或者卡铂AUC5），10例患者接受紫杉醇联合铂类（紫杉醇 175mg/m2，顺铂 75mg/m2或者卡铂AUC5），4例患者接受上述含铂双药方案联合贝伐珠单抗（7.5mg/kg），以上方案均为每3周重复。此外，有5例EGFR基因突变患者接受靶向治疗，其中3例部分缓解，2例稳定。对于出现脑转移时的治疗手段包括立体定向放射治疗（6例）、全脑放疗（30例）、手术（1例），其中1例患者先接受立体定向治疗后接受全脑放疗。

2.3 生存及预后因素分析 36例患者的中位TTB时间为6.7个月[（95%CI：5.057～8.343）个月] ，中位OS1是14.5个月[（95%CI：11.877～17.123）个月] （图1），中位0S2是8.5个月[（95%CI：7.658～9.342）个月] （图2）。接受化疗为一线治疗的中位PFS是4.5个月。此外，4例患者接受靶向治疗的中位PFS是6.9个月[（95%CI：4.254～9.546）个月] 。

表1 36例肺腺鳞癌患者的临床特征

图1 36例肺腺鳞癌患者的OS1（中位OS1 14.5个月）

图2 36例肺腺鳞癌患者的OS2（中位OS2 8.5个月）

在单因素分析结果中显示性别、年龄（≥65岁）、吸烟状态、是否初诊时出现脑转移、肿瘤位置、有无脑转移症状均不是OS2的影响因素，而PS评分、是否接受全身治疗、EGFR状态是影响OS2的相关因素，见表2。

3 讨论

肺腺鳞癌是非小细胞肺癌一种少见、特殊的病理类型，2015年世界卫生组织（WHO）将肺腺鳞癌定义为显示鳞状细胞癌和腺癌组成部分的癌，每个类型至少占肿瘤的10%[9]。已有研究证据表明腺鳞癌是一个侵袭性非常强的肺部肿瘤亚型，其中一项研究显示腺鳞癌、腺癌和鳞癌患者的5年生存率分别是23%、58%和41%[10]。对于晚期肺腺鳞癌，EGFR突变率低于肺纯腺癌患者，但研究并不多，根据已有报道大约在20%～30%[11-13]。标准的铂类双联化疗仍是晚期肺腺鳞癌患者主要的治疗方案，但其疗效有限。

脑转移也是肺癌常见的转移部位之一。据报道，在所有肺癌患者中约有50%发现脑转移[14]。在临床实践中，脑转移患者的PS评分下降迅速以及生存时间缩短[15]。因此，对伴有脑转移的肺腺鳞癌患者有一个全程管理仍然是临床工作中非常重要的问题。

本研究中36例肺腺鳞癌患者的中位年龄62岁，36.1%的患者为初诊时伴有脑转移，对于在疾病过程中出现脑转移的患者中位TTB时间为6.7个月[（95%CI:5.057～8.343）个月] 。有一项 42 例肺腺鳞癌伴脑转移的研究结果显示患者中位年龄56岁，且腺鳞癌患者可能发生脑转移的TTB时间不到6个月（5.7个月）[16]。与本研究相似，可以看出腺鳞癌伴脑转移患者的发生年龄较年轻，且在半年左右是出现脑转移的高峰时间，也从另一方面表现出其恶性程度可能更高，提示在临床实践中对于肺腺鳞癌患者脑部MRI复查时间可以考虑在3～6个月，以便及时发现是否存在脑转移。

表2 OS2的单因素和多因素分析

在预后因素的分析中，本研究结果显示PS评分、是否接受全身治疗、EGFR状态是当发现脑转移后影响生存期预后的相关因素。在Cox多因素分析中是否接受全身治疗是影响预后的独立预测因素。在Pan等[16]研究中，多变量生存分析中，确定TTB超过12个月和脑转移病变的切除是独立的预测因素，其生存数据的时间更长。因此，对于原发性肺腺鳞癌伴有脑转移患者仍应积极接受治疗，如有切除脑转移病灶的机会，应及时接受手术切除。但是，大部分患者当他们被确认脑转移时，已经没有机会手术干预，对于这些患者，标准化疗为4～6周期加全脑放疗是需要的，在本研究中也显示接受全身治疗的患者预后相对更好。基因突变也是治疗的关键。Tochigi等[17]检测23例西方肺腺鳞癌患者EGFR基因突变率为13.0%，Sasaki等[18]探索日本肺腺鳞癌患者EGFR基因突变率为15.4%，Kang等[19]报道韩国肺腺癌患者EGFR基因突变率为44.0%。Liang等[20]报道国人EGFR在肺腺鳞癌的发生率为23.3%。国内外文献数据并不一致，仍有待进一步大样本量探索在国人中EGFR腺鳞癌中的基因突变比例。同时，EGFR-TKI靶向治疗在肺腺鳞癌伴脑转移患者中的疗效也值得进一步探索，尚缺乏有效数据。

本研究也存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，样本量关于肺腺鳞癌与脑转移患者较少。其次，这是一项单一的中心研究，需要多中心的数据来进一步探究。因此，在随后可以开展相关的多中心研究、更大样本量的研究，以期更好的指导临床实践。

总之，该研究分析了在原发性肺腺鳞癌患者中的生存和预后数据。该研究表明，脑转移患者的预后相对较差，及时发现脑转移的出现，同时尽可能让患者接受合适的全身治疗和局部治疗，给予恰当的基因检测以及个体化的治疗，可在一定程度上改善患者的预后。