对氧磷酶1在老年2型心肾综合征患者中表达

邵伟华 吕彩霞 姚丽霞 李芳 苑晓烨 李伟

(河北省人民医院老年病二科，河北 石家庄 050051)

心肾综合征(CRS)是指心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征〔1〕。CRS共分五个类型，其中2型CRS是指慢性心力衰竭引起的肾脏损伤或功能不全〔2〕。我国人口老龄化日趋加重，老年人群中慢性心力衰竭患病率高〔3〕，并且老龄是慢性心力衰竭发生肾脏损害的独立危险因素〔4〕，故老年人较其他年龄组人群更易罹患2型CRS。并且老年人心肾代偿能力差，心肾两器官相互影响，2型CRS病死率高，预后差，故对老年2型CRS病情的预防及监测尤为重要。对氧磷酶(PON)1是一类钙离子依赖的高密度脂蛋白相关性芳香酯酶〔5〕，因能水解有机磷，故既往多用于有机磷解毒方面的研究〔6〕。近年来研究发现PON1具有减轻机体氧化应激、抗炎、改善微循环的作用，且与动脉硬化、冠心病、2型糖尿病等疾病有关〔7,8〕。本研究观察PON1在老年2型CRS患者血清中表达情况，探讨PON1对老年2型CRS病情监测及治疗效果评估的价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 2017年2月至2018年8月就诊于河北省人民医院老年病科的老年(≥60岁)2型CRS患者98例为观察组。纳入标准：观察组患者均符合2008年急性透析质量改善会议共识制定的2型CRS的诊断标准〔10〕。排除其他类型CRS、急性感染性疾病、结缔组织疾病、肿瘤、急性心肌梗死、血液系统疾病。根据肾小球滤过率(eGFR)分为2个亚组：T1〔eGFR：>60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男29例，女20例，平均年龄(68.31±1.45)岁；T2〔eGFR：≤60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男28例，女21例，平均年龄(69.93±2.02)岁。另选取同期健康老年体检者20例作为健康对照组，其中男12例，女8例，平均年龄(68.03±1.77)岁，符合中华医学会制定的健康老年人标准〔9〕。观察组与健康对照组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。入组者均签署知情同意书，该研究已获得河北省人民医院伦理委员会批准。

1.2血清学指标测定 观察组患者均于入院后次日及治疗14 d晨起抽取空腹静脉血，健康对照组于体检当日抽血(要求同观察组)，均于河北省人民医院生化室(罗氏全自动电化学发光免疫分析系统Cobas e601)进行N末端脑钠肽(NT-proBNP)、胱抑素(Cys)C、尿素氮(BUN)、eGFR测定；观察组及对照组均于抽血当日或次日，由河北省人民医院同一名有经验的超声科医生及同一台超声仪(美国GE-VIVID 7型超声诊断仪)测定左室射血分数(LVEF)。

1.3血清PON1测定 受试者清晨空腹，抽取肘静脉血3 ml，分离血清，-20℃冰箱保存，于河北省人民医院临研中心应用荧光分光光度计(北京恒奥德仪器仪表有限公司，型号TP-WFY-28)测定，具体步骤参考周志俊等〔11〕改良方法进行。

1.4临床治疗方案 观察组均按照中华医学会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》〔12〕给予硝酸酯类药物、利尿剂减轻心脏前负荷、β受体阻滞剂控制心室率、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂(ACEI/ARB)类药物改善神经内分泌、辅酶类药物改善心肌能量代谢药物等治疗基础上加用保肾药物的相同方案进行治疗。

1.5统计学处理 采用SPSS17.0 软件进行方差分析，SNP-q检验，t检验，χ2检验。

2 结 果

2.1各组心肾功能指标对比 治疗前健康对照组CysC、BUN、NT-proBNP水平显著高于2型CRS各亚组(均P<0.05)，eGFR、LVEF显著低于2型CRS各亚组(均P<0.05)；治疗14 d 2型CRS各亚组eGFR、LVEF较治疗前显著升高(均P<0.05)，CysC、BUN、NT-proBNP较治疗前均显著降低(均P<0.05)；见表1。

表1 各组BUN、CyCs、NT-proBNP、eGFR、LVEF指标对比

“-”表示未测；与本组治疗前相比：1)P<0.05；治疗前T1、T2、健康对照组两两比较：2)P<0.05，下表同

2.2各组血清PON1水平对比 观察组各亚组治疗前PON1明显低于对照组(均P<0.05)；观察组各亚组治疗14 d后PON1较治疗前明显升高(均P<0.05)；见表2。

表2 各组血清PON1水平对比

2.3血清PON1与CysC、BUN、NT-proBNP、eGFR、LVEF相关性分析 PON1与CysC(r=-0.491,P=0.021)、BUN(r=-0.469,P=0.034)、NT-proBNP(r=-0.538,P=0.017)呈显著负相关(P<0.05)，与eGFR(r=0.725,P=0.001)、LVEF(r=0.579,P=0.012)呈显著正相关(P<0.05)。

3 讨 论

慢性心力衰竭是老年人的常见病，多发病，并且有45%～63%合并肾功能不全〔13，14〕，大大增加了临床治疗难度及病死率，对于老年2型CRS的病情监测及治疗效果的评估尤为重要。本研究结果印证了老年2型CRS患者心肾功能相互影响，临床上应早发现，早干预，改善患者预后。

外周血作为易于获得的标本类型，关于2型CRS的循环生物标志物的研究也越来越多。目前临床最常用的评价肾功能的血清指标血肌酐易受肌肉含量影响，老年人肌肉萎缩、蛋白质代谢率降低等，即使血肌酐值尚在正常范围，肾功能可能已经明显减退，故血肌酐评价肾功能将会出现高估肾功能的情况。另外临床常用血清BNP来评价心功能，其血中含量受炎症、肾功能、栓塞性疾病等多种因素影响，故目前血清中能较准确的评价2型CRS的心肾功能的指标甚少。PON家族是已知的具有重要抗炎和抗氧化活性的基因家族〔15〕。该家族包括三个成员，分别是PON1、PON2、PON3〔16〕。其中PON1由肝脏合成，与高密度脂蛋白结合，可以水解有机磷酸酯、氨基甲酸酯及芳香羧酸酯等多种物质，广泛分布在哺乳动物肝、肾、脾、血液等多个器官中，其中血液和肝脏中PON1活性最高〔17〕。近年来研究发现，PON1可能在动脉硬化、2型糖尿病、高脂血症、肿瘤等发病方面具有重要作用〔6,7〕。2型CRS发病机制涉及氧化应激、血流动力学改变、神经内分泌学说、炎症等〔18〕，与动脉硬化、2型糖尿病等疾病有着部分相似的致病机制，故我们猜测PON1与2型CRS可能有着密切的关系。

本研究结果提示PON1与高龄2型CRS的发生发展相关，血清PON1水平可反映高龄2型CRS 患者心肾功能的变化，可用于该人群心肾功能和病情的评估。其机制可能是，PON1可抑制高密度脂蛋白胆固醇脂质过氧化，减少巨噬细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亚基向细胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，而NADPH氧化酶活化是导致CRS的主要氧化途径之一〔19〕；PON1还可减弱巨噬细胞释放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白的能力等机制降低机体氧化应激水平〔20〕，通过药物治疗来升高血清PON1水平可能有助于心肾功能的改善，可能是2型CRS的一个新的治疗靶点。另外，有报道称，当机体氧化应激水平增强，可反过来减弱PON1活性〔21〕。本研究中CRS各亚组，随着肾小球滤过率下降，肾功能减退，体内氧化应激水平升高，从而血清PON1活性受抑制，二者相互作用，影响CRS的发生发展。

综上，高龄2型CRS患者血清PON1水平降低且与其心肾功能相关；血清PON1水平可用于高龄2型CRS病情监测及药物治疗效果的评价。由于本研究的样本量较小且选取的2型CRS患者均为高龄老年患者，其血清PON1水平易受其他合并疾病的影响，因此需后续增大样本量及更全面的实验设计来进一步研究两者之间的关系及血清PON1水平影响心肾功能的具体机制。