血清CA125、HE4及基于二者的ROMA、CPH-I在卵巢肿瘤良恶性鉴别诊断中的应用价值

陈咏宁　张雅迪　陈莉　李婵媛　吴焕　龚时鹏

[摘要] 目的 對比分析血清糖类抗原125（CA125）和人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）及基于二者计算的卵巢恶性肿瘤风险模型（ROMA）、哥本哈根指数（CPH-I）在卵巢良恶性肿瘤鉴别诊断中的应用价值。 方法 回顾性分析2014年9月～2016年11月于南方医科大学南方医院妇产科就诊的719例卵巢肿瘤患者的临床资料。根据预后的差别将患者分为少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤（LCOHs）组（92例），非少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤（Non-LCOHs）组（96例），良性肿瘤（BOTs）组（531例）。采用ROC曲线计算CA125、HE4、ROMA、CPH-I的AUC、灵敏度、特异度，比较其鉴别LCOHs、Non-LCOHs和BOTs的效能大小。 结果 LCOHs组早期比例较高（80.4%），Non-LCOHs组以晚期为主（77.1%）（P < 0.01）;各组年龄、已绝经女性比例、CA125、HE4、ROMA、CPH-I大小排序为：Non-LCOHs组>LCOHs组>BOTs组（P < 0.01）;在鉴别Non-LCOHs和BOTs时，ROMA、CPH-I、HE4（0.969、0.968、0.968）的AUC均大于CA125（0.935）;灵敏度排序：CPH-I>ROMA>CA125>HE4（93.8%、92.7%、90.6%、88.5%）。在鉴别LCOHs和BOTs时，亦观察到相似的AUC趋势（0.735、0.739、0.736和0.642）;ROMA、CA125灵敏度大于CPH-I、HE4（44.6%、35.9%和32.6%，32.6%）。特异度排序：CPH-I>HE4>ROMA>CA125（94.7%、93.6%、87.6%、83.6%）。 结论 HE4、ROMA、CPH-I三者总体诊断效能相当，均优于CA125。在预测Non-LCOHs时，ROMA和CPH-I优于CA125，CPH-I稍占优势且更为简便实用，三者均优于HE4。在筛检出BOTs方面，CPH-I和HE4优于ROMA，三者有效弥补CA125特异性差的缺陷。CA125、HE4、ROMA、CPH-I用于发现LCOHs时漏诊率仍较高，还需进一步探索新的鉴别手段。

[关键词] 卵巢肿瘤;CA125;HE4;ROMA;CPH-I;鉴别诊断

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0009-05

Application value of serum CA125， HE4 and ROMA and CPH-I based on them in differential diagnosis of ovarian tumors

CHEN Yongning1   ZHANG Yadi1   CHEN Li2   LI Chanyuan1   WU Huan3   GONG Shipeng1

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou    510515， China; 2.PET Center， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou    510515， China; 3.Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital， Chongqing Medical University， Chongqing   400010， China

[Abstract] Objective To compare diagnostic value of carbohydrate antigen 125 （CA125）， human epididymis protein 4 （HE4） and on which risk of ovarian malignancy algorithm （ROMA）， Copenhagen index （CPH-I） based in differentiating malignant from benign ovarian tumors. Methods Clinical data of 719 patients with ovarian tumors， who visited Department of Obstetrics and Gynecology of Nanfang Hospital， Southern Medical University， from September 2014 to November 2016 were analyzed retrospectively. According to different prognosis， patients were divided into 92 cases of less common ovarian histopathologies （LCOHs） group， 96 cases of non-less common ovarian histopathologies （Non-LCOHs） group， 531 cases of benign ovarian tumors （BOTs） group. ROC curve were used for calculating AUC， sensitivities and specificities， so as to compare diagnostic value of CA125， HE4， ROMA and CPH-I in differentiating malignant from benign ovarian tumors. Results Among ovarian cancer， 77.1% patients in non-LCOHs group were mainly staged advanced， while those in LCOHs group， 80.4% were mainly early stage， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The age， rate of postmenstrual cases and levels of serum CA125， HE4， ROMA， CPH-I in Non-LCOHs group were higher， followed by LCOHs group and BOTs group respectively， the differences were statistically significant （P < 0.01）. In differentiating Non-LCOHs from BOTs patients， AUC of CPH-I， ROMA and HE4 were both higher than CA125 （0.969， 0.968， 0.968 and 0.935）， and CPH-I made highest sensitivity， followed by ROMA， CA125 and HE4 （93.8%， 92.7%， 90.6% and 88.5%）. Similar AUC trend was observed in differentiating LCOHs from BOTs patients （0.735， 0.739， 0.736 and 0.642）， and sensitivity of ROMA was highest and followed by CPH-I， CA125 and HE4 （44.6%， 35.9%， 32.6% and 32.6%）. The specificity of CPH-I， HE4， ROMA was higher than CA125 （94.7%， 93.6%， 87.6% and 83.6%）. Conclusion HE4， ROMA， and CPH-I did the comparative performance in differentiating malignant from benign ovarian tumors and both are better than CA125. In terms of predicting Non-LCOHs patients， ROMA and CPH-I are superior to CA125， and CPH-I is slightly dominant and more convenient and practical than ROMA. Both of these models perform better than HE4. Furthermore， CPH-I and HE4 has better specificities for predicting benign ovarian diseases than ROMA and the former two index made up for shortcoming of weak specificity of CA125 effectively. However， the rate of missed diagnosis in LCOHs population is still staying at a high level and further researches for more effective differential diagnosis tools are needed.

[Key words] Ovarian neoplasms; CA125; HE4; ROMA; CPH-I; Differential diagnosis

多数卵巢癌被诊断时已属晚期（70%～75%），5年生存率仅20%～30%[1]。而早期卵巢癌5年生存率高，Ⅰ期患者甚至高达90%～95%，因此提高早期诊断率将有助于改善预后[1-3]。

糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）在Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌中灵敏度可达80%～90%，但在Ⅰ期患者中仅50%，在妇科良性疾病、其他恶性肿瘤等也伴有CA125非特异性升高[3-4]。研究[5-8]表明，人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中高表达，在癌旁组织、妇科良性疾病组织中低甚至不表达，在不同类型EOC中表达水平也不同。

卵巢恶性肿瘤风险模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）基于CA125、HE4、绝经与否建立，多个研究[9-12]报道其较单一CA125、HE4或二者单纯联合敏感性和特异性要好，但亦有研究[13-14]认为其并无优势。Karlsen等[15]则根据CA125、HE4和更易获取的年龄提出了哥本哈根指数（Copenhagen index，CPH-I），证实其诊断效能与ROMA指数相似。我们前期研究[16]中亦证实CPH-I较单独应用CA125或HE4具有更为良好的诊断效能，与Yoshida等[17]的研究结果一致。本文拟通过比较CA125、HE4、ROMA、CPH-I在鉴别不同预后卵巢癌和良性肿瘤中的价值，以期提高早期诊断率，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2014年9月～2016年11月就诊于南方医科大学南方医院妇产科的1018例卵巢肿瘤患者（恶性239例，良性705例）的临床资料。纳入标准：经术后病理证实为卵巢肿瘤。排除标准：未予以治疗前血清CA125、HE4值缺失者（245例）;附件手术史者（23例）;既往5年内合并其他系统恶性肿瘤（7例）;血肌酐>133 μmol/L（5例）;合并妊娠者（15例）;病历未记录月经状态者（6例）;年龄<18岁或>90岁（8例）;最终719例患者符合条件（恶性188例，良性531例）。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属术前已签署知情同意书。

2016年NCCN指南[18]特别列出了少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤（less common ovarian histopathologies，LCOHs），其包括预后较好的低级别浆液性腺癌/子宫内膜样腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌、交界性肿瘤、恶性性索-间质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤及预后很差的罕见癌肉瘤（恶性苗勒混合瘤）。本研究未纳入恶性苗勒混合瘤，因此根据预后的差别将719例患者分为非少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤（non-less common ovarian histopathologies，Non-LCOHs）、LOCHs和卵巢良性肿瘤（benign ovarian tumors，BOTs）三组。

1.2 方法

患者相关信息收集及ROMA、CPH-I计算方法同前期研究[16]，分期参照最新FIGO分期进行。CA125、HE4的临界值参照文献[9]，ROMA、CPH-I则分别采用文献[10]和[15]的标准。绘制ROC曲线，比较四种不同预测模型的AUC、灵敏度、特异度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以中位数（M），四分位数间距Q（P25，P75）表示，兩两比较则采用Mann-Whitney U，多重比较采用Kruskal-Wallis单因素方差分析。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。ROC曲线比较四种不同方法的诊断效能。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者基本临床病理特征

各组年龄分布、已绝经女性比例排序为：Non-LCOHs组>LCOHs组>BOTs组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。Non-LCOHs组晚期人群比例高，LCOHs组早期人群比例高，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 各组CA125、HE4、ROMA、CPH-I分布情况

各组CA125、HE4、ROMA、CPH-I排序为：Non-LCOHs组>LCOHs组>BOTs组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.3 不同预测模型诊断效能比较

在鉴别Non-LCOHs和BOTs时，ROMA、CPH-I、HE4的AUC均大于CA125;CPH-I、ROMA灵敏度分列第一、二位。在鉴别LCOHs和BOTs时，亦观察到CA125的AUC均小于前三者;ROMA、CA125灵敏度大于CPH-I、HE4。见表3、图1～2。

注：AUC1：Non-LCOHs vs. BOTs的曲线下面积;AUC2：LCOHs vs. BOTs的曲线下面积;Sn1：Non-LCOHs vs. BOTs的灵敏度;Sn2：LCOHs vs. BOTs的灵敏度;Sp：特异度;Non-LCOHs：非少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤;LOCHs：少见组织病理学类型卵巢恶性肿瘤;BOTs：卵巢良性肿瘤;CA125：糖类抗原125;HE4：人附睾上皮分泌蛋白4;ROMA：卵巢恶性肿瘤风险模型;CPH-I：哥本哈根指数

3 讨论

研究[19]表明，年龄是卵巢癌非常重要的独立危险因素之一，绝经后较未绝经发生率增加。本研究中，年龄和已绝经女性比例均为Non-LCOHs组患者最大，良性组最小，LCOHs组次之。当年龄较大或已绝经女性发现盆腔占位时，要高度警惕恶性可能，及时就诊。而本研究选用的联合模型ROMA[12]和CPH-I[15]，前者纳入了月经状态，后者选取了年龄，均在不同人群中被证实具有良好价值。

卵巢癌诊断时多为晚期，是造成妇科恶性肿瘤患者死亡的首要原因[1，3]。Non-LCOHs组以Ⅲ期和Ⅳ期为主，LCOHs组Ⅰ期和Ⅱ期比例较高，这是后者预后要好于前者的重要原因之一。因此，提高早期诊断率，对于改善患者预后意义重大。

CA125和HE4客观、简便，应用最为广泛，但两者均有其局限性。CA125在晚期卵巢癌中灵敏度较高，但在早期患者中表现一般，并且特异性较差[3-4]。而新近兴起的HE4，在浆液性腺癌、子宫内膜样腺癌中表达水平较高，在黏液性腺癌、透明细胞癌等病理类型中相对较低[5-8]。在本研究中，晚期患者居多的Non-LCOHs组，CA125和HE4表达水平高，灵敏度均较好，而以早期病例为主的LCOHs组，CA125和HE4表达水平虽高于BOTs组，但与Non-LCOHs组相比相对较低，因此二者的灵敏度也远低于其在Non-LCOHs中的水平。

为提高诊断效能，Moore等[12]建立了ROMA指数，发现其灵敏度和特异度分别为86.0%、74.7%，准确率达93.8%。Fujiwara等[11]对比分析了CA125、HE4、ROMA鉴别Ⅰ、Ⅱ型EOC和BOTs的效能，当设定特异度为75.0%时，灵敏度分别为51.1%、78.8%、84.8%和92.1%、92.1%、97.4%，提示ROMA在预测不同类型EOC中均占优势，本研究结果提示其在预测Non-LCOHs和LCOHs时均优于CA125和HE4，但CA125的灵敏度大于HE4，可能是由于部分病例合并有CA125非特异性升高的妇科良性疾病。本研究组前期研究[19]中剔除了该类患者，发现HE4的灵敏度均要高于CA125。

绝经定义不一致给研究结果的对比造成一定的困难，而年龄则是稳定且容易获取的变量。Karlsen等[15]纳入了246例EOC、809例卵巢良性疾病患者，根据CA125、HE4和年龄提出CPH-I并进行验证，发现CA125、HE4、ROMA、CPH-I的AUC分别为0.894、0.911、0.920、0.925。而本研究中HE4、ROMA、CPH-I三者预测Non-LCOHs或LCOHs的总体诊断效能相当，均优于CA125，与上述研究结论基本一致。该研究[15]中CPH-I的灵敏度和特异度分别为82.0%和88.4%（我国香港、台湾地区人群该值分别为95.2%和75.7%），均低于我们前期研究[16]结果（91.0%和96.3%）。Karlsen等[15]设定特异度为95.0%时发现CPH-I灵敏度稍大于ROMA，当特异度降至75.0%时，二者灵敏度基本相当。本研究结果提示，CPH-I预测Non-LCOHs的灵敏度稍优于ROMA，两者均优于CA125和HE4，在特异度占优的前提下，前者筛出预后较差的Non-LCOHs患者能力亦较突出，且更为简便、实用，但在预后较好的LCOHs中的后者的灵敏度要高一些。

鉴于Karlsen等[15]纳入的恶性肿瘤仅有EOC，Yoshida等[17]在此基础上，增加原发性非EOC、转移性卵巢癌、交界性肿瘤，发现无论是预测所有类型卵巢癌还是仅EOC，CPH-I和ROMA总体诊断性能相当，灵敏度方面CPH-I稍优于ROMA，证实了Karlsen等[15]及本研究结果。此外Yoshida等[17]还发现ROMA和CPH-I在EOC中的AUC和灵敏度均高于其在全部卵巢癌中的水平。结合Fujiwara等[11]的研究发现CA125、HE4、ROMA预测I型EOC中的效能远逊于其预测Ⅱ型EOC中的效能，提示LCOHs患者可能是影响ROMA和CPH-I效能的主要因素。本研究亦發现ROMA和CPH-I在LCOHs中的效能远低于其在Non-LCOHs中的效能。但考虑到两者预测不良预后Non-LCOHs患者的灵敏度均比较高，而LCOHs患者有着较为良好的预后，ROMA和CPH-I仍然具有较高的应用价值。

综上所述，HE4、ROMA、CPH-I应用于卵巢肿瘤良恶性的鉴别诊断均有较高价值，尤其CPH-I既能及时识别出预后较差的卵巢癌患者，又具备较高的特异性。但不同预测模型在预后较好的LCOHs患者中漏诊率较高，还需更多大样本、前瞻性研究的不断探索。

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