氯吡格雷与替格瑞洛在他汀类药物致肝功能损害的老年急性冠脉综合征患者中的疗效及安全性

户丽娟, 刘卫涛

(陕西省友谊医院 心血管内科, 陕西 西安, 710068)

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、ST段抬高型心肌梗死以及非ST段抬高型心肌梗死[1]。他汀类药物能进一步改善ACS患者预后[2-3], 但强化他汀类药物可能会导致ACS患者肝功能损害。国外研究[4]报道，高强度他汀类药物在ACS患者治疗过程中导致转氨酶升高的概率是0.5%～3.0%, 而国内研究数据[5]则为8.9%。有研究[6]表明负荷剂量氯吡格雷与他汀类药物联合治疗ACS能显著降低血小板聚集率。氯吡格雷与替格瑞洛在他汀类药致肝功能损害的老年ACS患者中应用较少。本研究评价氯吡格雷与替格瑞洛在他汀类药致肝功能损害的老年ACS患者中的有效性与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2017年1月本院确诊为ACS的老年患者160例，采用随机数字表法分为对照组与观察组各80例。对照组采用氯吡格雷治疗，观察组采用替格瑞洛治疗。纳入标准: ① 年龄65～85岁; ② 谷丙转氨酶(ALT)升高在3倍正常上限以上。排除标准: 排除患有恶性肿瘤、免疫系统疾病的患者; 排除妊娠者; 排除凝血功能障碍的患者; 排除其他原因导致的肝功能损害的患者。本研究获得本院伦理委员会批准同意，患者及其家属均知情且同意。

1.2 治疗方法

所有患者均进行口服或静脉保肝治疗直至ALT及谷草转氨酶(AST)水平在正常值2倍以下。对照组采用氯吡格雷300 mg负荷剂量治疗，此后75 mg/d口服维持, 1次/d。观察组采用替格瑞洛180 mg负荷剂量治疗，此后90 mg/d维持, 2次/d。2组患者均给予100 mg阿司匹林肠溶片治疗, 1次/d。所有患者均于保肝治疗结束当天、采用氯吡格雷和替格瑞洛治疗30 d时采集空腹静脉血，置于装有3.13%枸橼酸钠和肝素钾管内，按血栓弹性描记仪(TEG)分析流程进行检验[7]。采用血栓弹力图检测2组患者的血小板聚集率变化情况。

1.3 观察指标

观察2组患者治疗3、7、30 d后的血小板聚集率、心脑血管不良事件(复发心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中)发生情况和用药安全性(随访2个月和1年的主要出血事件、次要出血事件、呼吸困难和肌酐升高)。

1.4 统计学分析

2 结 果

2组患者的基线临床资料比较无显著差异(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者的基线资料比较

观察组治疗3、7、30 d的血小板聚集率均显著低于对照组(P<0.05), 见表2。对照组心脑血管事件发生率显著高于观察组(P<0.05), 见表3。2组患者均未发生主要出血事件，观察组发生次要出血事件患者例数多于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组在随访2个月时呼吸困难发生率高于对照组，但随后显著减少, 2组患者均未发现肌酐升高，见表4。

表2 2组患者血小板聚集率的比较

与对照组比较, *P<0.05。

表3 2组患者心脑血管不良事件发生情况比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

表4 2组患者用药安全性比较[n(%)]

3 讨 论

目前，冠心病已位于老年人致残、致死疾病的第2位[8]。研究[9]显示，75 岁以上的患者占ACS总发病人数的40%以上。因此，对老年ACS患者进行防治很重要。老年冠心病患者的特点有: ① 随着年龄的增长，冠状动脉粥样硬化程度会逐渐加重。② 老年冠心病患者多合并高血压、糖尿病等多种疾病，这些高危因素使得冠状动脉病变程度很严重。③ 由于并发疾病种类多，此类患者多需要长期、大量服用很多药物，导致各种药物间相互作用风险增高，增加了药物抵抗的发生率。④ 高龄会增高缺血和出血概率。⑤ 该类患者症状不典型，因此容易延迟就诊，导致错过最佳的治疗时间。当老年ACS患者肝功能受到他汀药物损害时，目前采取的做法是暂时停止他汀治疗，待肝功能恢复后使用其他他汀药物，或减少他汀药物的使用剂量，或更换药物的给药方式，或使用非他汀药物进行治疗。他汀药物是ACS患者的一线调脂药物，本研究采用依折麦布替代他汀药物进行治疗。氯吡格雷联合阿司匹林作为标准的双联抗血小板药物，已广泛用于ACS的治疗中，但氯吡格雷要经过肝脏代谢才能活化，导致患者易出现氯吡格雷抵抗，并且氯吡格雷与受体结合会不可逆地导致ACS患者发生缺血和出血，增高不良事件的发生率[10]。替格瑞洛不需要肝脏代谢，可以直接发挥作用，是一种可逆的P2Y12受体拮抗剂，不存在与潜在药物之间相互作用的问题。

本研究发现，替格瑞洛组治疗3、7、30 d的血小板聚集率均显著低于氯吡格雷组，与刘晓雨等[11]研究一致。氯吡格雷抑制血小板聚集的效果低于替格瑞洛可能与以下因素有关[12-13]: ① 抑制血小板聚集这一过程的调控基因的多态性影响氯吡格雷外排; ② 氯吡格雷发挥血小板聚集的抑制作用需要细胞色素P450酶(CYP2C19和CYP3A5)代谢活化。同时，替格瑞洛在改善肌红蛋白、肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶方面优于氯吡格雷，能更快地修复损伤的心肌[14-15]。本研究随访期间均未发生大出血事件，但观察组小出血事件发生比例高于对照组，主要包括血尿、牙龈出血、皮肤、黏膜出血等，均未给予药物干预。对于出血的高危患者要避免使用替格瑞洛。呼吸困难是替格瑞洛的一种常见并发症状[16-17], 目前发生机制尚不明确。本研究发现，观察组发生呼吸困难的例数多于对照组，但程度较轻，且均为早期发作，可自行缓解。对于ACS患者，替格瑞洛比氯吡格雷更易导致患者发生呼吸困难，但并不影响治疗。

综上所述，替格瑞洛在治疗他汀类药物致肝功能损害的老年ACS患者中安全性高，患者均未出现主要的出血事件和呼吸困难症状，心脑血管事件的发生率低。