术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的结直肠癌患者预后的影响因素和不良反应

单艳，姬卫国

(河南中医药大学第三附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450000)

我国目前结直肠癌(colorectal cancer，CRC)每年新发病例37.5万，死亡病例19.1万[1]。基于对IDEA研究的认可，针对低危的Ⅲ期结肠癌推荐使用3个月的卡培他滨联合奥沙利铂的辅助化疗方案[2]。卡培他滨作为第3代氟尿嘧啶，口服后经胃肠道迅速吸收进入全身血液循环，在肝脏中被羧酸酯酶代谢为5’脱氧氟胞苷，后经胞苷脱氨酶代谢为5’脱氧氟脲苷，再经胸苷磷酸化酶代谢为5-FU，从而发挥细胞毒作用，对消化道肿瘤的疗效良好[3-4]。X-ACT研究和NO16968研究证实，以卡培他滨为基础的辅助化疗方案降低了CRC患者术后的复发风险，并给患者带来了长期的生存获益[5-6]。术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的CRC患者的预后影响因素仍不明确。有研究表明，年龄和病理分期与此类患者的预后有关[7]。本研究旨在探讨术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的CRC患者的预后影响因素和不良反应，具体如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2010年1月至2018年12月河南中医药大学第三附属医院肛肠外科和肿瘤科收治的接受根治性切除(RO)手术切除治疗的CRC患者。纳入标准：(1)确诊为CRC且接受了RO手术切除治疗，术后进行以卡培他滨为基础的辅助化疗；(2)年龄≥18岁，ECOG评分为0～2分。排除标准：无法获取疗效及预后资料的患者，家族性腺瘤性息肉病，其他遗传性CRC综合征。最终纳入279例CRC患者。

1.2 给药方案术后3～4周开始进行辅助化疗，21 d为1个周期，共进行8个周期。辅助化疗方案：化疗第1～14天，卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，批号20120625)1 250 mg·m-2，每天2次口服；化疗第1天，奥沙利铂(齐鲁制药有限公司，批号EA1E8016A)80～130 mg·m-2，静脉滴注，每天1次。入组患者及其家属签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。根据治疗过程中出现的血液学或者非血液学毒性调整相应的给药剂量，一旦发生可能威胁生命的毒性反应时中止治疗。

1.3 随访方案从患者入组该研究后开始随访，前期为患者在医院接受治疗期间的随访，后期为电话随访，以获取患者出现复发后接受的治疗情况以及生存状态和死亡日期。质控措施为：至少有2名医生确认患者出现复发或死亡。无病生存期(disease-free survival，DFS)为从开始做手术的时间到患者出现疾病复发或者死亡或者最后1次随访结束。总生存期(overall survival time，OS)为从开始做手术的时间到患者因为各种原因出现的死亡或最后1次随访结束。根据CTCAE 4.0标准评价不良反应的级别，记录2级及以上不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件处理数据。通过Stata绘制Kaplan-Meier曲线比较不同基因型患者DFS和OS的差异，采用对数秩检验比较曲线间的差异。对OS构建Cox风险比例模型，分析OS的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线临床资料279例CRC患者年龄为19～82岁，中位年龄51岁，完成辅助化疗周期1.5～8.0个，中位辅助化疗周期为4个，余临床资料见表1。

2.2 疗效279例患者均可被评价预后，整体人群的中位DFS为4.7 a(95% CI：4.12～5.33)，中位OS为6.6 a(95% CI：5.74～7.27)，见图1。ECOG评分为0分的CRC患者的中位DFS长于ECOG评分为1～2分的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。病理分期为Ⅱ期的CRC患者的中位DFS长于病理分期为Ⅲ期的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。CRC患者中位DFS与年龄、性别、肿瘤部位、MMR状态、辅助化疗方案无关(均P>0.05)。见表2。

表1 279例CRC患者的基线临床资料[n(%)]

注：ECOG—东部肿瘤协作组；MMR—错配修复；dMMR—错配修复缺失；pMMR—错配修复存在；NA—无法评价。

图1 279例CRC患者的DFS和OS生存曲线

2.3 针对OS的多变量Cox分析将年龄、性别、ECOG评分、肿瘤部位、病理分期纳入Cox风险比例模型以分析CRC患者OS的影响因素，结果显示ECOG评分(OR=2.430，P=0.009)和病理分期(OR=3.220，P<0.001)为CRC患者OS的独立影响因素。

2.4 不良反应最常见的不良反应为中性粒细胞减少(46.95%)，其次为神经毒性(37.63%)。其他不良反应有腹泻、口腔炎、血小板减少、手足综合征、贫血、恶心呕吐、谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高、脱发，发生率分别为30.11%、29.39%、28.32%、27.60%、19.71%、14.70%、12.54%、6.45%。

表2 CRC患者中位DFS与临床资料的关系

注：ECOG—东部肿瘤协作组；MMR—错配修复；dMMR—错配修复缺失；pMMR—错配修复存在；NA—无法评价；CRC—结直肠癌；DFS—无病生存期。

3 讨论

以卡培他滨为基础的辅助化疗方案有助于延长CRC患者术后生存时间。本研究结果显示，279例CRC患者的中位DFS和中位OS分别为4.7、6.6 a，与Schmoll等[8]研究结果不同。这可能是因为本研究纳入了较多的ECOG评分为2分的患者，或有部分患者接受了单药卡培他滨化疗。Schmoll等[8]研究中只纳入了ECOG评分为0～1分的患者，而且所有患者均接受了卡培他滨联合奥沙利铂化疗。ECOG评分可以影响患者的预后，尤其是评分较高的患者因体质较差并没有从化疗中获益[9]。Peng等[5]回顾性分析274例接受卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗的结肠癌患者的临床资料，分析了左右半结肠癌的预后差异，其中DFS和OS的结果也略优于本研究，可能与不同研究的样本异质性有关。本研究计划完成8个周期的辅助化疗，而实际上完成辅助化疗的中位周期是4个。既往研究发现，与完成计划周期辅助化疗的患者比较，未完成固定周期辅助化疗患者的预后更差[10]。

既往有研究纳入321例CRC患者，dMMR发生率为10.6%[11]。本研究结果显示，可评价MMR状态的患者有195例，其中dMMR和pMMR发生率分别为9.74%、90.26%。dMMR状态是目前CRC免疫治疗研究中较热门的生物标记物之一[12]。但本研究未发现CRC患者中位DFS与MMR状态的关联。可能的原因为病理分期Ⅱ期的CRC中dMMR的患者接受氟尿嘧啶为基础辅助化疗时预后较差[13]。通过Cox分析发现，ECOG评分和病理分期为CRC患者OS的独立影响因素。这与其他研究结果[14]基本一致。本研究结果表明，接受以卡培他滨为基础辅助化疗的CRC患者最常见的不良反应为中性粒细胞减少。因卡培他滨最终转化为具有细胞毒作用的5-FU，所以血液毒性较明显。本研究中奥沙利铂特异性的神经毒性发生率以及卡培他滨相关的手足综合征、腹泻、恶心呕吐等发生率与既往报道[15]基本一致。

综上所述，术后接受以卡培他滨为基础辅助化疗的CRC患者的主要不良反应为中性粒细胞减少，ECOG评分和病理分期为此类患者OS的独立影响因素。