血管衰老在阿尔茨海默病中的作用

黄莹,王蓉

1.首都医科大学宣武医院血管外科，北京100053；2．首都医科大学中心实验室，北京市老年病医疗研究中心，北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所，神经变性病教育部重点实验室，北京100053

衰老（Aging）是伴随增龄而缓慢出现、以生物个体生理功能的衰退为特征的生物学过程[1]。血管作为多种器官组成的重要成分，血管衰老（Vascular Aging）联系着人体各器官系统的衰老与疾病，是老年人多种慢病的主要发病机制之一；同时，老年人慢病又加速了血管衰老的进程[2]。血管衰老和阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）都是在衰老过程中发生的退行性改变，近年来，人们发现血管衰老与认知障碍特别是阿尔茨海默病有着密不可分的关系，它们的发生发展有着很多的共同通路，血管功能障碍很可能是前驱AD 的一个突出和早期特征。本文就血管衰老在AD 中的作用机制进行综述。

1 阿尔茨海默病

AD 是一种起病隐匿渐进性加重的神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能的进行性下降，我国65岁以上人群AD 患病率为3.21%[3]，在全世界范围内已成为第五大死因[4]。AD 发病机制尚未完全阐明，其主要病理改变是淀粉样蛋白(amyloid -protein,Aβ) 沉积形成老年斑（senile plaques,SPs）和过度磷酸化的Tau 蛋白所致的神经纤维缠结( neurofibrillary tangles,NFTs) 形成。此外，氧化应激、炎症反应和胰岛素信号传导通路障碍等都被认为与AD 的发生有关[5]。治疗中晚期AD 的一线药胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲等）和兴奋性氨基酸受体拮抗剂（盐酸美金刚），以临床上改善认知功能为主，并不能阻断AD 的进展[6]。而基于其病理改变的治疗，包括抑制Aβ 蛋白合成和聚集、抗Aβ 抗体以及抑制Tau 蛋白磷酸化、抑制Tau蛋白聚集和加快Tau 蛋白清除等药物，大多数处在临床研究或临床前研究阶段，尚无确切临床疗效的药物产生[7]。

2 血管衰老

随着年龄增加，血管的结构及功能发生显著改变，包括大动脉的管腔扩张与管壁增厚，大、中动脉内膜及中层钙化，小动脉粥样硬化，毛细血管数量减少；内皮细胞扁平、平滑肌细胞肥大和细胞凋亡增加等[8]。血管衰老增加高血压和动脉粥样硬化的易感性。

血管内皮细胞和平滑肌细胞的衰老共同参与了血管衰老的过程，其受基因和环境共同作用。两种细胞在体内可能经历复制型衰老和诱导型衰老。前者可能是由血管的损伤和修复引起的细胞分裂所致；而后者可能与血液中有害组分的积累相关。此外，其前体细胞—内皮祖细胞和平滑肌祖细胞可能参与损伤和衰老细胞的更迭；如果祖细胞枯竭，而内皮细胞和平滑肌细胞自我更新能力降低，也有可能导致血管的衰老[9]。

在血管衰老的生物标记物方面，端粒作为与衰老密切相关的标记物，其缩短被认为是复制型细胞衰老的标志[10]。一氧化氮（NO）能通过刺激端粒酶活性、上调SIRT1表达等机制来对抗氧化应激引起的内皮细胞衰老。老年人一氧化氮合酶表达降低，导致NO 减少进而抑制内皮祖细胞和内皮细胞功能[11]。氧化应激在血管衰老中也起到重要作用，超氧化歧化酶、过氧化氢酶等指示氧化应激反应的酶或产物水平的改变也可以一定程度反应血管及血管相关细胞衰老的程度[12]。

3 血管衰老影响阿尔茨海默病发生发展的可能机制

3.1 血管内皮及平滑肌功能障碍 越来越多的证据表明血管内皮功能障碍在阿尔茨海默病的发病机制中的作用。随年龄的增长，活性氧簇（ROS）的产生增加，而抗氧化蛋白减少，引起氧化损伤产物的堆积[12]，导致内皮功能障碍。衰老的内皮细胞一氧化氮（NO）生成能力的下降，增加了脑组织淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）和A 的水平，促进了小胶质细胞的激活，加重了淀粉样蛋白诱导的认知功能损害[13]。

衰老导致血管平滑肌细胞功能失衡、循环中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低，使脑血流的动态自我调节能力（autoregulation of cerebral blood flow）下降，脑微循环更容易受到高搏动力的影响，进而引发脑微环境的紊乱--包括血脑屏障破坏加剧、神经炎症和神经变性、毛细血管结构损伤和毛细血管稀疏以及脑出血倾向增强[14]，从而促进AD 发生发展。

3.2 动脉僵硬（Arterial stiffness） 动脉僵硬是血管老化后果之一,是指动脉僵硬度增加，顺应性降低，其病理生理机制主要是动脉中层弹性蛋白分解、胶原增加引起外膜与中膜增生，病变在血管壁周围发生，它与动脉粥样硬化有所不同[8]。MP Pase 等通过测量非痴呆人群的颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（fpPWV）来评价主动脉僵硬程度，并随访发生轻度认知障碍和痴呆的10年风险，发现主动脉僵硬度是轻度认知障碍事件的独立预测因子[15]。并且在健康成人中，动脉僵硬程度较高者的脑灰质和白质的完整性较低，而这样的脑实质病变在AD 患者中非常常见[16]。动脉僵硬导致认知障碍的机制尚不明确，很可能是由于动脉僵硬导致的血管顺应性降低，降低了脑血流量、加剧A的沉积而对大脑产生深远的影响[17,18]。

3.3 动脉粥样硬化（Atherosclerosis） 动脉粥样硬化是以动脉内膜脂质沉积、粥样斑块形成为主要特征的慢性病理性损害[9]，是血管衰老的主要病理基础，其发生与血管平滑肌细胞及内皮细胞的DNA 损伤、老化也有密不可分的联系[19,20]。AD 患者颅内Willis 环的节段性动脉粥样硬化病变比年龄匹配的对照个体更严重[21]，颅内动脉粥样硬化与AD 之间的联系在更大的队列中得到了验证，并且似乎比其他神经退行性疾病对AD 更特异[22]。颅内动脉粥样硬化导致颅内的低灌注和缺氧，促进A 的产生和清除障碍，而A 的产生又会通过炎症反应促进动脉粥样硬化病变的形成、血管氧化应激和内皮功能障碍。

3.4 血压改变 血管衰老导致动脉硬化，动脉硬化与高血压又相互作用，动脉硬化引起的动脉弹性下降，是收缩压升高的原因之一，另一方面高血压引起动脉壁损伤，可导致动脉硬化发生。强有力的证据支持中年高血压（高血压发病年龄在45-64 岁）会恶化老年时期的认知障碍，但老年高血压（高血压发病年龄在65岁及以上）对认知障碍的影响不确切[23]。动物实验表明，老年高血压不增加与早发型AD 相关的标记物，如APP 和β、γ分泌酶或基因表达；但老年高血压小鼠的海马组织中表达更多的APP 结合蛋白，后者是晚发型AD 的标记物，提示老年高血压有可能参与了晚发型AD 的发病过程[24]。

此外，脉压（pulse pressure,PP）增大是大动脉弹性下降、僵硬度增加的结果，血管老化的临床标志之一[8]。D.A.Nation 等回顾性分析了877 名非痴呆病例的脑脊液P-tau 和Aβ 水平与血压的关系，发现P-tau 水平与脉压成正相关，随访发现较高脉压基线水平的老年人更快地进展为痴呆，提示脉压增大加速了痴呆的进展[25]。

3.5 脑淀粉样血管病变(Cerebral amyloid angiopathy,CAA) 淀粉样蛋白沉积到脑动脉和毛细血管壁，引起所谓的脑淀粉样血管病变。CAA 发生在85%～95%的AD 患者中,CAA 开始于动脉外膜和基质中的Aβ沉积，以及毛细血管基底膜中的Aβ 沉积，这可能是由于Aβ 表达过度和清除受损所致。表达载脂蛋白（APOE） ε4 的个体可加剧Aβ 的沉积，后者可引起血管细胞凋亡，血管壁强度降低，脑血管的自我调节能力下降，静息状态下的脑血流减少，血脑屏障的完整性受损，并导致脑的微梗塞和微出血，进而加重认知障碍[26]。

4 基于血管衰老机制的预防策略

阿尔茨海默病是一个连续缓慢发展的病理过程，在临床诊断为痴呆的多年前，这一过程就已经发生发展，目前还没有能够改变AD 进程的药物。早期诊断和初步预防对于减轻疾病负担至关重要。一系列研究都已证实中年期高血压、高胆固醇血症、糖尿病和腹型肥胖均会导致AD 发病风险显著增高，吸烟和大量饮酒也是AD 发病的重要危险因素[27]，而这些危险因素也与血管衰老有着密不可分的关联。对血管衰老指标如内皮细胞功能、血管僵硬程度、脉压的评价，有助于对AD 的预警和早期识别。针对血管衰老的预防策略，如改善生活方式：地中海饮食、控制体重、戒烟、运动，同样有助于预防AD 发病。SIRT1 在预防氧化应激诱导的内皮衰老中起着重要作用，通过上调SIRT1 来保护海马内皮细胞衰老，这可能有助于一种新的治疗策略，以对抗随着衰老而出现的认知功能下降[28]。虽然中年高血压是AD 发病的独立危险因素，但降压治疗能否改善认知尚无定论，一些基础实验提示肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂对认知减退可能有保护作用[29]。

5 结语

血管衰老通过多重机制，在出现AD 前就在神经退行性改变中发挥作用，而AD 相关的病理改变，也一定程度上影响着血管衰老。虽然目前尚无改变AD进程的药物，但通过对血管衰老的评价能够帮助在痴呆前阶段进行针对血管衰老的干预，能够延缓AD 的发生和发展。