轻度认知功能障碍人群中APOE基因与核磁共振影像改变在阿尔茨海默病早期诊断中的应用

李楠，魏文石

复旦大学附属华东医院神经内科，上海200040

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为一种隐匿进展的神经退行性疾病，是痴呆最主要的类型，临床主要表现为进行性的认知功能下降和行为损害。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI），是指已有认知功能障碍，但尚未达到痴呆诊断标准的一种介于痴呆和正常衰老之间的中间状态。MCI 作为AD 的临床前阶段，是对AD 进行早期干预的最佳时期，一方面MCI 患者转化为AD 的风险远高于普通人，每年有10%～15%的MCI 患者发展为临床可诊断的AD，而健康人中这一比率仅为1%～2%[1]。另一方面MCI 患者有多种转归可能，一些患者可保持稳定甚至恢复正常状态，而另一些患者则可能由于遗传、生理和环境因素进一步发展为痴呆。因此，加强关于MCI 的研究对AD 的防治具有重要作用。遗传因素在MCI 和AD 的发生发展过程中起着重要作用，其中APOE 是AD 最常见的风险基因，而MRI 对MCI 和AD 患者的诊断有重要的参考价值，本文将对MCI 人群中APOE 基因的多态性与MRI 影像表现之间的关系进行综述。鉴于β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，A ）及tau 蛋白是AD 的主要病理标志物，本文也总结了MCI 中APOE 基因、MRI 影像及两种异常蛋白之间的相关性，以增强对AD 发病机制的理解。

1 APOE 与AD、MCI 的关系

APOE 基因的多态性是晚发型AD（发病年龄>65 岁）主要的危险因素[2]，它有三个常见的等位基因：ε2、ε3 和ε4。APOE 基因多态性存在种族和地域差异，不同人群中APOE基因分布频率不同，在高加索人中ε2、ε3 和ε4 等位基因的分布频率分别为8.4%、77.9%、13.7%[3]，中国人中则分别为10.5%、82.4%、7.1%[4]，相对于ε3 等位基因而言，携带有ε4 等位基因会明显增加AD 的风险，而携带ε2 等位基因可降低这种风险[3]。携带一个ε4 等位基因可使晚发型AD的患病风险增加3～4 倍，携带两个ε4 等位基因可使患病风险增加9～15 倍[3,5]。ε4 等位基因的存在不仅可使发病年龄提前，还可加速AD 的疾病进展[6]，甚至导致整体认知功能迅速下降，特别是在记忆方面[7]。一系列研究表明,ε4等位基因的存在可增加MCI 向AD 发展的风险[8-9]，并呈数量依赖性[3,5]。但是单纯使用APOE 基因型来预测MCI向AD 进展的风险应用意义有限，因为它诊断的敏感性和特异性都很低,分别仅为65%和68%[10]。

因此，以上这些研究表明APOE 基因型的多态性对AD的发病风险及MCI 人群向AD 转化的风险有不同程度的影响，将APOE 基因型与AD 的其他早期标志物结合，可能会提高MCI 向AD 发展的预测准确性。MRI 作为一种常见的影像学检查手段，可为AD 和MCI 患者提供无创性、非侵入性的体外脑结构检测，评估大脑皮层厚度和脑区体积改变情况，同时具有准确性高，重复性好等优点，可作为AD 的早期诊断依据并预测MCI 向AD 的进展。然而AD患者的大脑结构和功能会在认知功能下降和临床症状出现之前几年就已发生改变，因此分析不同APOE 等位基因与MRI 之间的关系，有助于理解APOE 的致病机制，进一步实现对AD 患者的早期识别和干预。

2 MCI 人群中MRI 与APOE 的相关性

2.1 脑区萎缩 MCI 患者的MRI 图像主要表现为局部脑区的萎缩和皮层的改变。脑区萎缩主要集中于内侧颞叶，包括海马和杏仁核等。海马及杏仁核均与记忆形成和AD 病理生理发展有密切关系。内侧颞叶的萎缩，尤其是海马体积可以预测MCI 向AD 的发展，与进展为AD 的MCI 患者相比，稳定的MCI 患者海马体积更大[11-12]。

研究表明，在MCI 人群中不同APOE 基因型患者局部脑区体积不同。一项多队列的研究通过比较MCI 患者中不同APOE 基因型（ε2/ε4 基因型除外）人群的海马体积，发现携带ε2 等位基因的患者海马体积最大，其次是携带ε3 等位基因的患者，携带ε4 等位基因的患者海马体积最小[13]，同时与非携带者相比，携带ε4 等位基因的患者的海马[11,14-15]、杏仁核[15-16]体积明显减小，发展成AD 的患者体积减小更明显，并与ε4 等位基因的数量成正比[15]。在认知功能正常的老年人中，不同APOE 基因型对海马体积无明显影响，进一步随访观察发现在随后发生认知下降的老年人中，ε4等位基因携带者杏仁核及海马的体积下降速度加快，右下侧脑室扩大增加，程度与4 等位基因的个数成正比[17-18]。

年龄可影响不同APOE 基因型MCI 患者的MRI 影像改变。Tang 等[19]将MCI 患者分为年轻老年组和年长老年组，发现APOE 的影响在小于75 岁的老年人群中更加明显，ε4 等位基因携带者右侧大脑半球的杏仁核内的基底核、中央核和外侧核以及海马中的CA1 和海马下托部位相比非携带者有明显萎缩，而在大于80 岁的老年人中未观察到4等位基因携带者与非携带者之间有明显差异。

性别对MCI 人群中不同APOE 基因型患者的MRI 影像改变无明显影响。一项对约58 000 例受试者进行的荟萃分析发现，在65～75 岁这一时间窗内，ε4 等位基因携带者中女性的AD 发病风险高于男性[5]。因此有研究者对性别、APOE 和脑区体积之间的相互作用进行观察，发现男性和女性的杏仁核及海马、内嗅区体积都有明显的4 等位基因的数量依赖性下降[15]，在认知正常的ε4 等位基因携带者中，女性比男性的脑区体积下降幅度更大，但在MCI 人群中下降幅度无明显差异，仅表现出女性的认知功能更差[20]。

综上所述，APOE 基因的多态性与正常人的头颅MRI影像表现无相关性，但在随后发生认知障碍以及MCI 人群中，不同的APOE 基因型头颅MRI 表现不同，ε4 等位基因携带者往往显示出数量依赖性的脑区萎缩，并与年龄有关。

2.2 皮质变化 MCI 患者中局部皮质的变化，如颞叶内侧、颞下回和额下回区域皮质的变薄程度，与AD 相关临床症状如记忆力、总体认知障碍严重程度密切相关，由AD 引起的皮质变薄最明显的部位位于内侧颞叶，其次是颞叶下部、颞极、顶叶，这些部位的变化也可作为AD 诊断的潜在早期标志物[21]。颞顶叶皮质的变薄还可预示MCI 向AD的发展[22]。

在MCI 患者中，不同APOE 基因可影响不同部位大脑皮层的改变。Mattsson 等[23]的研究表明，在MCI 和AD早期的患者，与非携带者相比，ε4 等位基因携带者的内侧颞叶，包括内嗅皮质等明显变薄，而非携带者顶叶内侧和外侧区比携带者明显变薄。Foo 等[24]的研究发现，MCI 患者中与非携带者相比，ε4 等位基因携带者双侧脑岛和右侧额上回的皮质厚度显著降低。Gomar 等[25]发现MCI 患者中4 等位基因携带者比非携带者额叶皮层厚度明显降低。综上，受ε4 等位基因影响最大的部位是颞叶和额叶，受非ε4等位基因影响最大的部位主要分布于顶叶。一项对278 例遗忘型MCI 的社区老年人的纵向研究显示，认知下降快的老人皮层变薄的位置主要在额颞叶，而认知下降缓慢的老人皮层变薄位置主要位于顶颞叶，结合ε4 等位基因对大脑皮层主要影响的部位，进一步说明ε4 等位基因可加快认知下降，但具体的机制还需进一步研究[6]。

随着MCI 的进展，APOE 基因对皮层厚度的影响也会逐渐发生变化。根据逻辑记忆和延迟回忆的受损程度不同，可将MCI 进一步分为早期MCI (EMCI) 和晚期MCI(LMCI)。Li 等[26]通过对ADNI 数据库中不同阶段的MCI患者的MRI 影像进行对比观察，发现在正常人和EMCI 患者中，ε4 等位基因携带者比非携带者普遍皮层更厚，特别是内嗅皮层，但是在LMCI 和AD 患者中发生了反转，ε4等位基因携带者比非携带者的皮层更薄，说明正常人和EMCI 患者中ε4 等位基因携带者的皮质虽然厚，但下降速度快，猜测早期的皮质增厚是一种特殊的病理生理过程，可能为随后的下降做准备，属于早期的一种代偿机制。

综上，ε4 等位基因主要引起颞叶和额叶的皮质改变，非ε4 等位基因主要影响顶叶皮质的改变，但APOE 基因对皮层连续性的改变需进一步纵向观察来明确相关过程和机制。

3 MCI 中不同APOE 基因型患者的MRI 与其AD 病理显著相关

Aβ 沉积引起的神经炎性斑块和tau 蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结，是AD 的两大主要病理特征，脑脊液中高浓度的tau 蛋白和低浓度的A 可直接反映异常蛋白在AD 患者脑中的沉积，预示MCI 患者向AD 发展的风险增加[27]，是公认的AD 标志物。然而却因有创、费用较高，在人群中难以大规模推广。对既往研究进行总结后发现，不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 图像与其脑内Aβ 和tau 蛋白的沉积存在相关性。

ε4 等位基因、脑脊液生物标志物对大脑结构的改变既有独立影响又相互关联。在MCI 患者中，脑脊液中低浓度的Aβ 蛋白、高浓度tau 蛋白、ε4 等位基因的存在均会导致脑室扩大和颞顶叶如双侧海马体积减小[28]。大脑中Aβ 的沉积与局部脑区萎缩及ε4 等位基因成正相关。研究表明随着脑脊液中Aβ-42 的浓度降低，女性MCI 患者左侧海马的萎缩程度增大，认知功能下降更快，ε4 等位基因携带者中性别与Aβ 蛋白及海马体积之间的相互作用关系增强[29]。Ge等[30]的纵向研究发现脑中有A 蛋白沉积的MCI 患者中，ε4等位基因携带者的海马萎缩程度更大，而在Aβ 阴性的患者中，ε4 等位基因的作用并不明显。

大脑中tau 蛋白的沉积与局部脑区萎缩及非ε4 基因成正相关。研究表明，随着脑脊液中总tau 蛋白水平的增加，女性患者右侧海马每年萎缩的程度增加、执行功能下降，性别与Aβ 蛋白及海马体积之间的相互作用关系在ε4 非携带者中表现更明显[29]。Mattsson 等[23]用PET 检查65 例MCI及早期AD 患者脑中的tau 蛋白沉积，发现相比ε4 携带者，非携带者在顶叶内侧、顶叶外侧和枕叶tau 蛋白沉积增加，皮层厚度减小。

综上所述，ε4 等位基因对Aβ 的影响比tau 蛋白更为显著，MCI 患者中的ε4 携带者脑区萎缩加重可以反映患者脑中的Aβ 蛋白沉积，而非ε4 等位基因携带者脑区萎缩加重可以反映tau 蛋白的沉积，但具体的相关性仍需进一步研究确定。

4 小结

总之，在MCI 人群中，APOE 基因型与MRI 的表现可以独立、累加的方式影响AD 的病理生理发展过程。MCI人群中ε4 携带者局部脑区萎缩更明显，主要部位为海马、内嗅区及杏仁核。ε4 基因主要影响颞叶和额叶的皮层厚度，非4 等位基因主要影响顶叶的皮层厚度。ε4 等位基因携带者脑区萎缩加重主要与Aβ 蛋白沉积有关，非携带者脑区萎缩加重主要与tau 蛋白沉积有关。通过更加深入地研究不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 图像改变，来明确不同基因型患者易受影响的脑区，同时可以将人群以年龄和受教育程度等因素进行细分，或者尝试在特定年龄层或单一性别MCI 人群中运用MRI 来反映不同基因型患者脑中AD 病理的严重程度，努力提高APOE 及MRI 对AD 预测的敏感性和特异性，从而简化筛查手段，安全、迅速的在MCI 人群中筛选出可能进展为AD 的患者，为AD 的预防和治疗提供有意义的依据。