基于中医脾概念阐析利拉鲁肽降糖机理

王文静

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种常见的复杂疾病，已成为全球性的健康问题[1]。DM是一组由于身体内胰岛素相对或绝对分泌不足而引起的以糖代谢紊乱(高血糖) 为主要特征的慢性代谢性疾病[2]。近年来DM发病率明显上升，中国2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[3]，2017年全球DM患者约有4.25亿人，到2035年预期患病人数将达到约6亿[4]，防治DM刻不容缓。

DM属于中医“消渴”范畴，中医药防治DM优势显著，DM与“脾”关系紧密。脾位于中焦，为精微转输与气机升降之枢纽，脾为中轴。脾气散精，主运化、升清，乃后天之本，气血生化之源。《灵枢·本脏》云：“脾脆则善病消瘅”，“脾虚致消”是DM的基本病机。《本草经疏》曰：“脾得补而中自调，消渴者，津液不足之候也。气回则津液升，津液长则渴自止也”，“健脾法”是DM的基本治则。

利拉鲁肽是治疗糖尿病的新型药物，属于长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。利拉鲁肽呈葡萄糖依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖。此外，利拉鲁肽还能够减少胰岛β细胞凋亡，改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出，从而发挥治疗DM的有益作用。利拉鲁肽的这些作用与 “脾”功能相似。本文从中医“脾”角度出发，将脾与利拉鲁肽结合起来，阐析利拉鲁肽治疗糖尿病的作用机理，以期更好地指导临床用药。

1 利拉鲁肽结构与生理作用

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由30个氨基酸组成的内源性肠促胰岛素激素，由小肠L细胞分泌，对食物摄入进行反应，通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合控制细胞代谢[5]。天然GLP-1可被二肽基肽酶4 (DPP-4)快速降解而灭活,半衰期仅为1～2 min,故其临床应用价值有限。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)因改变部分氨基酸序列,故可免受DPP-4的快速降解[6]。利拉鲁肽是一种新型GLP-1的长效类似物，可以穿过血脑屏障并与大脑中的GLP-1R结合，发挥多重作用。利拉鲁肽呈葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出[7]，改善胰岛素抵抗[8]，降低血糖[9]，维持血糖稳态[10,11]。利拉鲁肽能改善胰岛β细胞功能，促进β细胞存活并抑制β细胞凋亡[12-14]。此外，利拉鲁肽可减轻体质量，治疗肥胖；调节骨代谢[15,16]； 改善认知和学习功能，发挥神经营养和神经保护作用；改善血脂谱，减少脂肪的生成和沉积[17,18]；保护心血管[19-21]；而且对肾脏、肝脏、肺脏等器官也具有保护作用，在临床收到良好效果。

2 利拉鲁肽通过信号通路治疗糖尿病

2.1 利拉鲁肽改善胰岛β细胞功能研究发现，利拉鲁肽与β细胞功能障碍之间存在紧密联系。高糖(HG)诱导的胰腺β细胞凋亡可能是DM进展的主要原因。利拉鲁肽联合人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)通过抑制ASK1/JNK/BAX通路能够改善糖代谢并减少胰岛β细胞凋亡[22]。NADPH氧化酶(NOX2)被认为是β细胞凋亡的关键调节因子，利拉鲁肽通过调节p-AMPKα/NOX2/JNK1/2通路可减轻HG诱导的β细胞凋亡，改善糖尿病大鼠胰岛功能和形态[23]。此外，利拉鲁肽在原代大鼠离体胰岛中可激活PKC信号通路, 抑制β细胞凋亡, 促进β细胞存活[14]。在胆固醇诱导小鼠β细胞系TC-6细胞的脂毒性损伤模型中, 利拉鲁肽可通过恢复mTOR信号通路活性, 从而抑制β细胞凋亡[24]。利拉鲁肽还可通过PI3K/Akt/FoxO1信号对高游离脂肪酸(FFA)条件下应激的β细胞起保护作用[25]。利拉鲁肽增强的β细胞增殖至少部分地由AMPK/mTOR信号传导介导，利拉鲁肽还可以通过激活mTOR来防止β细胞糖脂毒性[26]。

2.2 利拉鲁肽促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗利拉鲁肽降低血糖无外乎通过增加胰岛素水平，抑制肝糖输出，改善胰岛素抵抗来发挥作用。在小鼠胰岛β细胞系Min6细胞和原代小鼠胰岛中, 利拉鲁肽通过激活β细胞上的GLP-1受体及其下游的cAMP/PKA信号通路, 降低胰岛素原/胰岛素比值，促进胰岛素原向胰岛素转化，增加胰岛素水平[12]。此外，利拉鲁肽可通过激活PI3K/Akt，导致FoxO1失活并降低p27，从而上调β细胞的增殖，增加β细胞的质量[27]。利拉鲁肽能刺激肝细胞中的FGF21产生，FGF21阻断减弱了对肝葡萄糖输出的抑制作用，故利拉鲁肽通过介导肝脏FGF21来抑制肝葡萄糖输出[28]。胰岛素抵抗是T2DM的重要特征，利拉鲁肽通过调节GRP78-JNK-GLUT2通路能改善高脂喂养大鼠肝脏的胰岛素抵抗。在高脂饮食(HFD)诱导的C57/BL6小鼠模型中，利拉鲁肽激活PDX-1/JAK信号转导来改善胰岛素抵抗的功能[29]。因此, 利拉鲁肽通过调节多条信号通路，或抑制或激活，不仅能抑制β细胞凋亡，促进β细胞存活，还可以改善β细胞功能，增加胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗。

3 中医脾与利拉鲁肽的关系

3.1 脾为中轴与利拉鲁肽中医学认为，脾位于中焦，为气机升降之枢纽，《素问·玉机真藏论》云：“脾为孤藏，中央土以灌四傍。” 脾为中轴，转输水谷精微至全身各处，《素问·经脉别论》曰: “饮入于胃，游溢精气， 上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱……水精四布，五经并行。”脾主运化，胃主受纳腐熟，二者共同完成对饮食水谷的消化及吸收，为化生精、气、血、津液提供充足的物质基础。脾主升清，胃主降浊，脾为胃行其津液，脾将水谷精微转输至全身各处，以营养五脏六腑、四肢百骸，使其发挥正常生理功能；并能充养先天之精，促进机体生长发育，是维持脏腑生命活动的根本[30]，正如《慎斋遗书》所载: “胃不得脾气之阴，则无运转，而不能输于五脏。” 若脾生病变，脾的功能失调，脾虚则清阳不升，浊阴不降，津液不行，精微失布，脏腑组织官窍不得精之濡养，从而引起代谢功能紊乱，发展成糖尿病[31,32]。脾位于中焦，脾为中轴，是精微转输与气机升降之枢纽，脾的这个位置属性与利拉鲁肽保护胰岛β细胞、改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌的作用十分契合。利拉鲁肽位于信号通路中心，调控上、下游信号活性，或阻断或激活，从而发挥治疗作用。

3.2 脾气散精与利拉鲁肽《难经·四十二难》云：“扁广三寸，长五寸，有散膏半斤，主裹血，温五脏”。散膏类似于脂肪组织的腺体，在现代医学中称之“胰腺”。中医认为“脾” 是一个系统功能的概念，相当于解剖学中“胰”的功能，包括脾和胰两个脏器，即“脾胰同源”。《脾胃论·脾胃胜衰论》中记载: “夫饮食入胃，阳气上行，津液与气，入于心，贯于肺，充实皮毛，散于百脉。脾禀气于胃，而灌溉四旁，营养气血者也”。脾为后天之本，脾主运化、升清，脾将水谷精微输布到周身，即“脾气散精”。胰岛素是实现脾气散精作用的物质基础，“脾主散精”也包括胰腺外分泌腺分泌的多种帮助消化的酶类和胰腺内分泌腺所分泌的激素[33]，胰岛素抵抗与脾的功能失调相关。人体内分泌系统在气机升降功能的带动下进行整体而有规律的运化。生理条件下，脾气健旺，运化正常，胰腺分泌胰岛素，将水谷精微物质的重要成分(葡萄糖)运送至靶器官，供养生命所需，把多余的糖或通过糖异生途径合成肝糖原、肌糖原等，或合成脂肪、蛋白质等以备不时之需。病理条件下，脾气亏虚，脾失散精，升清降浊失调，津液、精微失于输布，痰饮、血瘀等病理产物堆积[34]，胰岛素抗体增多，胰岛素受体的活性和数量下降，运输精微物质能力减弱，或拮抗胰岛素激素增多，都可引起胰岛素抵抗[35]。“脾气散精”与利拉鲁肽改善胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌作用相吻合，利拉鲁肽或上调或下调信号通路，促进胰岛素原向胰岛素转化，抑制肝糖输出，增加胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗，从而发挥降糖作用。

4 小结

利拉鲁肽作为一种治疗糖尿病的新型药物，已在临床中广泛应用。利拉鲁肽位于复杂信号传导的中心，调控上、下游信号分子，发挥降低血糖的作用。脾为中轴，位于中焦，为精微转输与气体升降的枢纽；脾气散精，主运化、升清，脾的位置属性和生理功能与利拉鲁肽降糖的功能有着异曲同工之妙。