定期阿加曲班抗凝对血液透析患者长期留置导管预防血栓形成的疗效观察

魏盼，张世强，权冬梅，任月运

(徐州市第三人民医院肾内科，江苏徐州221000)

近年来，我国人口老龄化趋势加剧，高血压、心脑血管疾病等患者明显增多。随着人们生活水平的提高，肥胖、糖尿病的发病率也明显增加，部分透析患者无法建立动脉端内瘘，需要留置带Cuff隧道式血液透析导管作为透析的重要通路。按照指导方针的要求我们应将导管使用率降至10%以下，并将自体动静脉内瘘作为最高优先级别。导管使用率低的原因在它存在着很多弊端。其中影响导管使用寿命最关键的原因是血栓形成，阻碍血液透析的顺利进行。影响患者透析疗效，因此预防导管血栓的形成是至关重要的。合理的抗凝不仅能减少透析器凝血和失血，而且可以防止导管内血栓的形成，确保血液透析的充分性〔1〕。因此，本文选取我院血液透析患者定期应用阿加曲班，观察其在长期留置导管中预防血栓形成的作用与价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月-2018年12月在我院应用长期留置导管的血液透析患者40例为研究对象。其中男25例，女15例；年龄47～79岁，平均年龄(62.85±9.5)岁；平均导管留置时间(24.5±9.6)个月。采用随机数字表法将所有患者分为实验组和对照组，每组各20例。其中实验组男性11例，女性9例；年龄47～79岁，平均年龄(63.0±9.8)岁；平均留管时间(25.8±10.8)个月；糖尿病肾病8例，高血压肾病6例，慢性肾小球肾炎4例，多囊肾2例。治疗组男14例，女6例；年龄49～76岁，平均年龄(62.9±9.2)岁；平均导管留置时间(23.7±8.5)个月；糖尿病肾病9例，高血压肾病7例，慢性肾小球肾炎3例，狼疮性肾病1例。比较两组患者性别、年龄、导管留置的时间、疾病类型，无统计学差异(P＞0.05)，且有可比性。纳入标准:①颈内静脉长期留置导管进行规律透析6个月以上；②透析频率:3次/周，每次4 h；③患者意识清楚，知情同意并签字确定。排除标准:①活动性出血如脑干出血；②活化的部分凝血酶时间严重异常，即＞70 s；③对低分子肝素，阿加曲班过敏者；④孕妇及哺乳期妇女；⑤合并肿瘤的患者；⑥严重肝功能不全的患者；⑦未取得知情同意者。上述患者均获得徐州市第三人民医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 置管方法

使用美国Quinton公司的带涤纶的双腔导管，采用Seldinger技术加导丝直接导入法置管，置管后均行胸片检查，确认导管尖端到达右心房。

1.3 抗凝方法

对照组:治疗时使用低分子肝素纳注射液(批准文号:H202154，生产企业:江苏万邦生化医药集团有限责任公司，商品名:苏克诺)，初始剂量60～80 u/kg，治疗结束前30 min停用。实验组:使用阿加曲班注射液(批准文号:H20020345，生产企业:天津药物研究所药业有限公司，商品名:达贝)，在导管路动脉端注射抗凝，初始剂量250 μg/kg，治疗开始后在导管动脉端肝素泵持续追加剂量120 μg/kg/h，或120 μg/kg/h 持续滤器前输注。透析结束前30 mim结束。两组及时监观察两组凝血活酶活化时间(APTT)以及跨膜压变化，并根据管路、透析器凝血情况及时调整抗凝剂剂量。

1.4 观察指标

观察两组用药前后导管流量，发生导管阻塞率，感染的情况，血凝指标，监测两组透析患者治疗前血路管动脉端、治疗中2 h血路管动、静脉端及治疗后活化部分凝血活性酶激活时间(APTT)。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间数据采用t检验，计数资料以率来表示，率的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗后比较，实验组透析血流量高于对照组(P＜0.05)；留置导管阻塞率及感染率明显低于对照组(P＜0.05)(见表1)。治疗前:对照组和实验组活化部分凝血活酶激活时间(APTT)差异无统计学意义(P＞0.05)；对照组和实验组透析治疗后2 h APTT均较治疗前明显延长(P＜0.05)，符合抗凝要求；实验组与对照组透析治疗2 h APTT延长时间差异有统计学意义(P＜0.05)；实验组治疗结束后1 h APTT基本恢复正常(P＞0.05)，但低分子肝素组仍高于实验组，差异有统计学意义(P＜0.05)(见表2)。

表1 两组患者留置导管情况比较(±s)

表1 两组患者留置导管情况比较(±s)

组别 例数(n)透析血流量(mL/min)留置导管阻塞率(%)留置导管感染率(%)实验组20 263.3±39.6 4.1±1.4 1.4±0.5对照组 20 181.3±29.5 18.2±3.9 13±0.4 t 7.525 13.969 13.682 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 两组治疗前后APTT值变化比较(±s)

表2 两组治疗前后APTT值变化比较(±s)

注: 与实验组相比，(1)P＞0.05；与实验组相比，(2)P＜0.05；与治疗前相比，(3)P＞0.05

透析2 h组别 例数(n) 透析前 透析后1 h动脉端 静脉端实验组 20 38.11±4.37 56.32±6.96 58.89±9.88 45.97±5.37对照组 20 38.21±4.35⑴ 45.97±3.98⑵ 50.80±3.21⑵ 39.60±5.66⑵⑶

3 讨论

血管通路是透析患者的“生命线”，对于血液透析患者来说至关重要，自体动静脉内瘘具有血栓发生率低，感染率低等优点，是目前血管通路建立的首选方案〔2〕。但随着人们生活水平的提高，人均寿命的延长及疾病谱的变化，老年、糖尿病、动脉硬化，心功能不全等血液透析患者的比例越来越多，无法行自体动静脉内瘘手术，长期留置导管则成为这些血液透析患者最常见的血管通路方式〔3〕。其中，导管血栓的形成是长期留置导管最常见的并发症；严重影响了其使用寿命。血管内膜受损、血流缓慢、血液高凝状态是颈内静脉血栓形成的3个主要原因〔4〕。颈内静脉置管直接损伤了血管内皮，血管内皮破裂，胶原表面暴露，血小板聚集其表面，启动内、外凝血通路，最后导致血栓形成；导管留置时间越长，血管内膜损伤越严重。导管作为异物持续存在，对血管壁的刺激可致血管内膜损伤，粗糙，血流通过此处血小板易聚集形成血栓〔5〕。同时，管腔内导管的存在，使静脉血流状态发生变化，局部血流变缓，血流淤滞，加速了血栓的形成。尿毒症患者本身就存在高凝状态，凝血因子的活性水平明显高于正常人；具体原因尚不清楚，可能是因为肾脏衰竭后，血流量减少，肾小球缺血坏死激活相应的凝血因子，内皮细胞的损伤也会激活内源性凝血系统，增加血栓形成的可能性〔6〕。血栓常发生导管腔内、导管顶端、中心静脉血管壁和右心房壁，引起中心静脉导管栓塞，轻则影响血流量，重则导致血管血栓栓塞〔7〕。无法行血液透析，严重影响患者透析效果，同时减少了导管使用时间，直接影响患者的生存质量和生存期〔8〕。因此，预防导管血栓形成非常重要，临床上积极寻找预防及治疗导管血栓的方法，具有非常重要的意义。在阿加曲班透析中定期应用抗凝药物预防长期留置导管血栓的形成，取得了明显的临床疗效。

目前，常使用低分子肝素作为血液透析的抗凝剂，但低分子肝素本身并不具有抗凝作用，其作用主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ来实现的；终末期肾病患者，由于存在抗凝血酶因子(蛋白C和蛋白S)和抗凝血酶Ⅲ缺乏，尤其是对于那些先天性或获得性抗凝血酶Ⅲ缺乏的及带有低肝素亲和力抗凝血酶Ⅲ患者，大剂量低分子肝素不能阻止凝血形成并且低分子肝素只能阻止新鲜血栓形成，但对陈旧性血栓作用较弱，无法有效地与血凝块中的凝血酶Ⅲ缺乏者相结合，不能很好地抑制导管血栓的形成。所以，低分子肝素在血液透析患者应用中有其局限性。

阿加曲班是一种合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其分子量为527 Da，半衰期(t)为39～45 min，22.8%以原形药从尿中排泄，13.1%以代谢产物在粪便中排泄。可见阿加曲班具有良好的药代动力学特点，克服了低分子肝素的诸多缺点。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，在处理浓度时，对相关的丝氨酸蛋白酶无明显影响；在极低浓度下，可抑制凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集；可以直接发挥抗凝作用，低分子肝素则可直接抗凝。这种药物不依赖于体内的抗凝血酶Ⅲ，而是通过可逆性与凝血酶活性位点结合，抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅷ、Ⅻ的活化及蛋白酶C的活化，抑制凝血酶对血小板的激活，阻断活化的血小板释放纤溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要优于低分子肝素〔9〕，起到抗凝血的作用。由于阿加曲班的分子量很小，它可以穿过纤维蛋白栅栏进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，从而促进纤溶，降解纤溶蛋白，溶解血栓；不仅对新鲜血栓有作用，尤其对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用。不但能抑制全身血液的高凝状态，而且针对局部血栓也有抗凝及溶栓作用〔10〕。阻断了凝血途径的正反馈，间接抑制了凝血酶的产生，并没有导致血小板减少症。此外，它还能抗炎，降低炎性因子表达，抑制血小板聚集和TXA2释放，抑制血小板活性及聚集，调节内皮细胞功能，可舒张血管，改善血管局部血流，从而抑制血栓形成〔11〕。阿加曲班能有效干扰凝血酶的激活，凝血酶的激活是内、外源性凝血途径的共同通路，抑制凝血酶，可有效阻止血栓形成及进展。这样可以更好地预防导管血栓形成，保证较理想的导管血流量，使血液透析顺利进行；同时也减少了因导管血流量不畅而导致反复断开、抽吸、反接、溶栓操作所致导管暴露于空气中的时间，从而减少了导管感染的机会。阿加曲班的应用不受年龄、性别和肾功能的影响，但肝功能不全时应加强监测，并适当减少剂量。

定期应用阿加曲班抗凝可以预防导管血栓形成，延长其使用寿命，提高透析效果。既减轻了患者的经济负担，也减轻了患者的心理负担。改善了患者的生存质量，又减轻了医护人员的工作量。但是该研究仍存在许多不足，如:样本量小，凝血指标观察时间点不足，结果可能存在偏差，需要大样本、多中心研究进一步证实。