加味葶苈大枣泻肺汤联合抗结核固定剂量复合制剂方案治疗初治菌阳肺结核疗效观察※

薛建华 吴香香 董沛晶 买合布色皮达 马 康 史亚辉 布买热姆 陈建杰 成 扬

(新疆维吾尔自治区莎车县人民医院感染病科，新疆 莎车 844700；上海市浦东新区传染病医院传染科，上海 201299)

结核病是一种古老的疾病，在2018年世界卫生组织全球结核病报告中显示，2017年全球新发生的结核病约有1 000万例之多，而在我国新发的结核病患者约89万例[1]，因此防治结核病的任务依然十分艰巨与严峻。肺结核又称肺痨，主要是由呼吸道传染的一种慢性传染病，其致病原因为结核分枝杆菌的感染。结核分枝杆菌可侵害到人体很多器官与组织，但目前最为常见的病变部位仍为肺。肺结核的传染途径是呼吸道，人与人之间相互传染的最常见方式是经带有结核杆菌的痰液或者飞沫传染。一般情况下，健康人群感染结核杆菌后，绝非必定发病，一般只有在人体免疫功能下降的情况下发病[2-4]。肺结核常见临床表现为午后潮热，反复咳嗽，咯痰，痰中可带血，可并发咯血，伴有呼吸困难、胸痛、消瘦、失眠，妇女常伴有月经失调等各种相关症状，最常见症状为发热，通常表现为午后潮热及低热[5-6]。2018-08—2019-01，我们采用加味葶苈大枣泻肺汤联合2HRZE/4HR的标准化抗结核固定剂量复合制剂(FDC)方案治疗初治菌阳肺结核40例，并与2HRZE/4HR的标准化FDC方案治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为新疆维吾尔自治区莎车县人民医院感染病科住院初治菌阳肺结核患者，按照随机数字法分为2组。治疗组40例，男26例，女14例；年龄30～70岁，平均(46.12±8.85)岁；病程60 d～3年，平均(98.42±57.59)d。对照组40例，男23例，女17例；年龄28～69岁，平均(43.61±7.42)岁；病程45 d～3年，平均(103.04±71.16)d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《临床诊疗指南：结核病分册》[7]确诊为肺结核，并同时符合痰涂片结核分枝杆菌阳性。

1.2.2 纳入标准 初治的活动性肺结核患者；既往未罹患慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺心病等严重的呼吸系统疾病者；患者对研究方案知情同意，并自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 严重过敏体质者；存在其他系统严重慢性疾病及精神疾病者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予2HRZE/4HR标准化FDC方案，并且在治疗过程中给予相应的对症支持治疗。用药有异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)，化疗药物予FDC标准化组合药，沈阳红旗制药有限公司,国药准字H20051903，其中强化期使用HRZE复合药物(含H 75 mg、R 150 mg、Z 400 mg、E 275 mg)，体质量38～54 kg予H 225 mg、R 450 mg、Z 1 200 mg、E 825 mg，日1次口服，体质量55～70 kg予H 300 mg、R 600 mg、Z 1 600 mg、E 1 100 mg，日1次口服，体质量>70 kg予H 370 mg、R 750 mg、Z 2 000 mg、E 1 375 mg，日1次口服；巩固期予HR复合药物，体质量<50 kg予H 300 mg、R 450 mg，日1次口服，体质量≥50 kg予H 300 mg、R 600 mg，日1次口服。同时可予相应的西医对症处理，治疗期间密切检测患者各方面的生命体征，在连续治疗2个月后观察其疗效。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予加味葶苈大枣泻肺汤。药物组成：葶苈子15 g，百部6 g，炒黄芩12 g，鱼腥草12 g，蒲公英12 g，白术9 g，白前9 g，大枣9 g，炙甘草6 g。日1剂，水煎2次共取汁200 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗8周后统计临床疗效。

1.4 观察指标 2组均治疗8周后统计影像学病灶吸收情况，并观察2组治疗4、8周痰检转阴率、中医证候疗效指数情况。治疗后进行痰检:在治疗强化期，每4周进行1次痰检，比较痰检转阴率情况。影像学病灶吸收情况：治疗后进行肺部X线摄片检查，观察影像学上提示的结核病灶吸收情况或者有空洞性肺结核的患者空洞闭合情况。具体疗效评定，①结核病灶。明显好转：结核病灶影像学提示吸收≥1/2；好转：结核病灶的吸收情况﹤1/2；未见好转：肺部结核病灶吸收未出现显著好转；恶化：肺部结核病灶影像学提示播散或较前增大。②空洞的大小。明显好转：结核空洞发生闭合或者阻塞闭合；好转：结核空洞缩小程度≥原结核空洞之直径的1/2；未见好转：结核空洞的缩小或增大﹤原结核空洞之直径的1/2；恶化：结核空洞增大>原结核空洞直径1/2[8]。中医证候疗效指数：2组治疗4、8周时进行中医临床证候积分评价，具体症状为疲倦乏力、午后潮热、胃纳不佳、咳嗽咯痰、体质量下降消瘦、咯血、胸闷胸痛，根据每个症状无、轻度、中度、重度分别记为0、1、2、3分，所有症状评分求和，计算出总分值，最后计算疗效指数，中医证候疗效指数=(治疗前证候总分值-治疗后证候总分值)/治疗前证候总分值×100%[9]。

不良反应的评价：严格观察入组病例是否出现腹痛、恶心、呕吐、腹泻便溏，肝功能提示转氨酶是否较前升高，是否有血常规提示白细胞计数、血小板计数、血红蛋白降低等不良事件的发生。

2 结 果

2.1 2组治疗4、8周痰检转阴情况比较 治疗组40例，治疗4周痰检转阴率62.5%(25/40),治疗8周痰检转阴率82.5%(33/40)；对照组40例，治疗4周痰检转阴率40.0%(16/40),治疗8周痰检转阴率80.0%(32/40)。治疗4周治疗组痰检转阴率优于对照组(P<0.05)，治疗8周2组痰检转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗后影像学病灶吸收情况比较 见表1。

表1 2组治疗后影像学病灶吸收情况比较 例

表1数据经秩和检验，2组影像学病灶吸收情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗4、8周后中医证候疗效指数比较 治疗组治疗4周后中医证候疗效指数(65.43±20.21)%，治疗8周后中医证候疗效指数(79.28±18.96)%；对照组治疗4周后中医证候疗效指数(53.79±21.46)%，治疗8周后中医证候疗效指数(64.74±20.42)%。治疗组治疗4、8周后中医证候疗效指数均高于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组不良反应情况 本临床研究过程中，2组均未出现严重的腹部疼痛、便溏腹泻、恶心、呕吐，以及肝功能、血常规等异常不良反应。

3 讨 论

肺结核是当前发病率有所升高的一种传染病，是备受公共卫生关注的疾病，也是现在严重威胁人类健康的一种慢性呼吸系统传染性疾病。世界卫生组织(WHO)报告中提示，当前结核病的危害程度、范围较以往有了一定程度的加剧和扩大，其致死率仍处于全球范围的前10位，因罹患结核病而导致死亡的人数目前已经超过了艾滋病[10]。我国传染病流行病学调查表明，我国重新回到了结核病高发国家的行列，我国的肺结核病患人数在不断上升，是目前全球结核病疫情最为严重的国家之一[11-12]。因此，如何有效地抑制与控制结核病是目前传染病防控人员面临的最重要的问题[13]。

肺结核属中医学“肺痨”范畴，外因为疥虫侵入，内因为血气虚弱，正气不足，内外二者互相作用而发病[14]。陈言在《三因极一病证方论·痨瘵诸证》中提到“诸证虽曰不同，其根多有虫”，许叔微在《普济本事方·诸虫飞尸鬼疰》中提出“肺虫居肺叶之内，蚀人肺系，故成瘵疾”，明确地说明了“痨虫”是肺结核的根本病因。而在《中藏经·传尸》所记载的“传尸者，非一门相染而成也，人之血气衰弱，脏腑虚羸，中于鬼气，因感其邪，遂成疾”，则阐述了肺结核发病与患者的抵抗力密切相关。因此，当先天禀赋不足，或者后天嗜欲无节、酒色过度、忧思劳倦、久病体衰等导致正气亏耗，气血虚弱，脏腑不和，“痨虫”邪乘虚而入，而致发病。因此，治以扶正祛邪为主。

在西医治疗肺结核方面，以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇为主要药物的化学疗法是目前疗效明确的治疗初治肺结核的方法，目前也处于不可取代的地位。异烟肼是异烟酸的酰肼化物，具有强抗菌作用，可阻止结核杆菌复制；利福平是利福霉素的半合成衍生物，复合大环类抗生素，可阻止多种微生物病原体的核糖核酸合成，对结核杆菌在细胞水平及细胞外部位均有杀菌及较强的灭菌作用；吡嗪酰胺是一种尼克酰胺合成物，对结核分枝杆菌仅有较弱的杀菌作用，但有较强灭菌作用(尤其是在巨噬细胞内的酸性环境以及急性炎症环境下)，服药最初2个月内，吡嗪酰胺对持续存在的急性炎症非常有效，应用该药物可缩短治疗周期，减少复发风险；乙胺丁醇是1,2-乙二胺的合成同源物，对结核分枝杆菌、牛分枝杆菌以及某些非特异性分枝杆菌均有拮抗作用，通常与其他抗结核药物联用，以阻止或延缓耐药菌株的产生[15]。

但是在应用化学疗法的相关药物中，有很多药物具有较多和较严重的不良反应及毒副作用，如有些药物会导致患者听力受损、周围神经损害、肝肾功能异常、血液系统受损、免疫抑制等，而如何控制上述不良反应及毒副作用是一项需要重视的课题，有研究认为，全面提高患者免疫功能是化学疗法治疗结核病过程中能取得成功的较关键的突破点[16-17]。最近一系列中西医结合临床研究表明，标准化抗结核方案2HRZE/4HR联合中医辨证论治肺结核能取得良好的效果，中医方剂能够缓解抗结核西药对肝肾系统的损伤以及对骨髓的抑制等，治疗肺结核有疗效高、不良反应少的优势，能有效提高患者的免疫功能，改善症状[18-22]。

本研究的目的旨在观察FDC方案2HRZE/4HR联合加味葶苈大枣泻肺汤治疗初治菌阳肺结核的临床疗效，为肺结核患者提供一种能够增强疗效的中西医结合治疗方案。加味葶苈大枣泻肺汤方中葶苈子下气行水，泻肺平喘祛痰，百部润肺下气止咳，为君药；炒黄芩燥湿清热，解毒泻火，鱼腥草、蒲公英清热解毒，为臣药；白术护胃，益气健脾，白前降气，止咳化痰，为佐药；甘草调和药性，大枣止咳，润心肺，补五脏，治虚损，为使药。现代药理学研究表明，葶苈子中的苄基芥子油具有广谱抗菌作用,对酵母菌等20种真菌及数十种其他菌株菌有抗菌作用[23]；百部具有抗菌、化痰止咳以及松弛支气管平滑肌的作用[24]；黄芩苷通过调控巨噬细胞核转录因子κB和Toll样受体4(TLR4)的表达，达到抗结核作用[25]；鱼腥草挥发油可以抑制脂多糖处理的小鼠巨噬细胞释放前列腺素E2(PGE2)，并减少环氧化酶-2(COX-2)的mRNA转录和COX-2蛋白表达，但不影响COX-1蛋白的表达，从而调节COX-2酶发挥抗炎作用[26]。

本研究结果显示，治疗4周治疗组痰检转阴率优于对照组(P<0.05)，说明加味葶苈大枣泻肺汤联合FDC方案能有效提高患者的痰检转阴率。2组影像学病灶吸收情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组明显好转及好转均略高于对照组，考虑本研究的时间节点为治疗8周，需要进一步通过长时间观察来验证最终的疗效。治疗4、8周治疗组中医证候疗效指数均高于对照组同期(P<0.05)，说明加味葶苈大枣泻肺汤联合FDC方案治疗初治菌阳肺结核能够有效改善患者的临床症状。

综上所述，加味葶苈大枣泻肺汤联合FDC方案治疗初治菌阳肺结核患者，能够提高痰检转阴率及有效改善患者的中医证候，具有一定的临床推广意义，值得后期开展更深入的大样本量及更长时间的观察。