经髂内动脉灌注化疗联合125I粒子植入对宫颈癌根治性放疗后复发的临床观察

邓梨平，程瑞文，李 平，曹亚衡，刘 羽

(湖南中医药大学第一附属医院血管肿瘤介入科， 湖南 长沙41007)

宫颈癌是女性常见的妇科肿瘤之一，每年全世界约56.9万新发患者，每年病死约31.1万人[1]。外科手术和放化疗是重要的治疗策略，但是这些手段会导致患者机体组织结构和耐受性改变，一旦复发，治疗困难，预后差[2]，既往根治性放疗后复发的病人尤为明显。本文针对此类病人采用动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗策略，探讨其临床疗效和临床意义，以期为临床治疗提供参考方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2018年12月本院收治的根治性放疗后复发的宫颈癌患者40例为研究对象。同时具备以下标准纳入研究[3]：①经肿瘤标志物、影像学检查和(或)病理活检证实病灶复发；②病灶局部复发，无远处转移；③无外科根治性手术指征；④具有可供MRI或CT评价的可测量靶病灶；⑤生存期预计≥3个月。具备以下标准之一纳入排除:①心脑血管疾病与肝肾功能障碍；②精神疾病、治疗依从性差；③凝血功能障碍；④合并严重基础疾病(糖尿病等)；⑤合并其他部位恶性肿瘤。单纯灌注化疗组和灌注粒子联合组均20例，两组病例资料比较，差异无显著性(P>0.05)，详见表1。

表1 两组病例资料比较

1.2 器材和化疗药品

使用飞利浦Brillance 64多层螺旋CT机和GE HDxt 3.0T核磁共振，北京天航科霖科技发展有限公司生产的放射性粒子治疗计划系统，日本产18 G×200 mm穿刺针，北京安通放射性粒子植入枪。放射性碘125粒子由上海欣科股份有限公司生产，粒子活度为0.3～0.6 mCi。紫杉醇为浙江海正药业股份有限公司生产，规格:30 mg/支，顺铂为齐鲁制药有限公司生产，规格:10 mg/支。

1.3 方法

1.3.1 单纯灌注化疗组治疗方法 采用经动脉内插管化疗药物灌注术方案。先双侧髂内动脉分别插管造影，然后经导管先后累计给予紫杉醇100 mg/m2和顺铂50 mg/m2，化疗药分别稀释成100 mL缓慢灌注(考虑动脉内高浓度化疗药物局部灌注给药方式，药效高。又因患者既往有过根治性放疗和化疗病史可能会一定程度导致骨髓造血功能抑制，故本研究降低化疗药物剂量)，根据双侧造影肿瘤染色权重分配双侧药物比例，术后常规护胃、护肝、止呕等对症支持治疗。

1.3.2 灌注粒子联合组治疗方法 采用动脉内化疗药物灌注联合125I粒子植方案，化疗药物灌注治疗同单纯灌注化疗组，术后7天复查血象、凝血常规和CT增强扫描，125I粒子植入方法[3]:①将CT增强图像导入治疗计划系统，确定靶区，制定完整的植入计划，处方剂量为120 Gy，如果病灶邻近输尿管、直肠、膀胱、尿道及皮下时采用活度0.3 mCi粒子，距离以上组织1.0 cm。②按照直肠外科手术行术前肠道准备，术前口服肠道、膀胱充盈对比剂及放置阴道栓，合并肾盂积水的患者术前先处理积水。③使用定位栅格在体表定位，常规消毒铺巾，局部麻醉，在预定穿刺点按计划穿刺方向和深度使用18 G粒子植入针逐点进行穿刺布针，必要时可采用实时超声导向以避免膀胱、肠道、血管等组织器官损伤，经CT扫描确定针尖深度达靶区最远后缘后，接放射性粒子植入枪，按照计划以后退式逐个送入粒子，完成植入后行CT扫描，观察粒子分布情况，传输图像至计划系统，即刻行剂量学评估，若出现冷区，在患者手术耐受能力允许情况下及时对粒子稀疏区进行补种，否则1周后补种。④术后卧床休息，辐射防护护理，全静脉营养支持24 h，止血、护胃等对症支持治疗。

1.3.3 随访方法 术后每周复查血常规,连续3周；每月复查CT和/或者MRI,连续3个月；后每3月复查CT和/或者MRI，持续3次，然后每半年复查一次。

1.4 临床疗效

参考WHO实体肿瘤疗效评价标准，完全缓解(CR):肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅残留粒子影像；部分缓解(PR):肿瘤最大径比治疗前减少≥50%；无变化(NC):肿瘤最大径比治疗前减少<50%或增大<25%；进展(PD):肿瘤最大径比治疗前增大≥25%或粒子照射范围内出现新病灶。定义CR和PR病例为有效例数，有效率为(CR+PR)例数/总例数×100%，局部控制率为(CR+PR+NC)例数/总例数×100%。

1.5 并发症观察指标

①骨髓抑制，以粒细胞计数评估，计数(109/L)≥2.0为0度，1.9～1.5为Ⅰ度，1.4～1.0为Ⅱ度，0.9～0.5为Ⅲ度，<0.5为Ⅳ度。②观察有无直肠瘘、尿道瘘和膀胱瘘等瘘形成。

1.6 统计学处理

数据均采用统计软件SPSS 22.0处理，计数资料行χ2检验，计量资料行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 粒子植入

联合植入组靶区粒子植入的首次成功率95%(19/20)，单个病人植入18～60(42.46±5.75)颗粒子，粒子活度0.3～0.6(0.45±0.12)mCi，实际D90(90%肿瘤靶区接受的剂量)为50.6～180.5(120.1±20.6)Gy。

2.2 临床疗效

40例患者随访时间最短12个月，最长60个月，平均19.5个月。两组的CR、PR、PD、总有效率、局部控制率分别比较，均P<0.05，提示两组间的CR、PR、PD、总有效率、局部控制率差异具有统计学意义，初步结论为灌注粒子联合组临床疗效明显优于单纯灌注化疗组临床疗效，详见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较 (例)

2.3 并发症发生情况

单纯灌注化疗组在治疗结束后第25天发生1例直肠膀胱瘘，灌注粒子联合组在治疗结束后第40天发生1例直肠阴道瘘。两组治疗结束后连续三周的血常规监测，骨髓抑制发生情况见表3，因为0度和Ⅰ度骨髓抑制在临床上不需要处理，故合并成一组进行统计，两组治疗后1～3周骨髓抑制状况的比较，经检验0～Ⅰ度术后三周其χ2/P值分别为1.56/0.212、3.13/0.077、0.36/0.548，Ⅱ度其χ2/P值分别为1.11/0.292、1.59/0.212、0.36/0.548，术后1～2周发生Ⅲ度骨髓抑制其χ2/P值分别为0.36/0.548、1.11/0.292，以上均P>0.05，两组骨髓抑制差异无显著性，提示联合粒子植入没有明显增加骨髓抑制的发生。

3 讨 论

众所周知，鳞癌占宫颈癌75%～80%[4]，放疗是重要治疗手段，既往根治性放疗的宫颈癌复发患者，因组织和皮肤等曾接受过大剂量的射线，几乎不

表3 两组治疗后1～3周骨髓抑制状况的比较 (例)

能够再次耐受外照射的剂量，复发的局部病灶内照射成为重要的选择[5-6]。125I粒子植入属内照射治疗，其具有剂量分布可控性强、操作可重复性和微创性的特点，且治疗不良反应少的优势而成为近年来我国此类病人放疗的推荐选择之一[7-8]。

此类患者既往也可能经历了外科手术，其病灶部位局部解剖结构可能受到严重破坏，复发后再次根治性切除手术变得十分困难。化疗也是常用的治疗策略之一。顺铂属周期非特异性化疗药，其抗癌活性跟血药浓度呈正比，据报道[9]在复发型宫颈癌中静脉单用有效率可达30%。紫杉醇是细胞特异性抗肿瘤活性药物，通过抑制肿瘤细胞有丝分裂，对癌细胞有直接杀伤效用，顺铂联合紫杉醇方案是宫颈癌复发的常用化疗方案。但复发的宫颈癌因既往的化疗可能出现耐药且复发病灶局部血供欠佳均可导致有效血药浓度减低，这些因素可能导致目前静脉化疗疗效不佳。经髂内动脉灌注化疗理论上很好的解决了静脉化疗的缺陷。将导管直接插入肿瘤的供血动脉内，缓慢灌注高浓度的化疗药物，因肿瘤组织内血药浓度高和首过效应，可以显著增加肿瘤的杀伤作用而提高疗效。李博[10]采用顺铂+紫杉醇方案对比全身静脉化疗与动脉灌注化疗对于中晚期宫颈癌的疗效，结果提示动脉灌注化疗用药方式疗效明显优于全身静脉化疗，其中动脉灌注化疗组的CR、PR和总有效率高于本文单纯灌注化疗组数值，而PD低，分析主要原因可能为本文病例均为复发病例，可能存在化疗药物耐药和局部血供不足有关。陈永富等[11]亦采用该化疗方案对比全身静脉化疗与静脉化疗联合125I粒子植入对复发型宫颈癌患者的疗效，结果提示后者疗效优于单纯静脉化疗，其联合组的NC(12%)、PD(10%)、总有效率(78%)和局部控制率(90%)与本文灌注粒子联合组的NC(15%)、PD(10%)、总有效率(75%)和局部控制率(90%)一致，但本文复发病例动脉灌注化疗治疗仅执行一次后植入粒子观察疗效，而他们连续四次静脉化疗后才植入粒子观察疗效，结果一致提示动脉灌注化疗优于全身静脉化疗，且本研究的CR(30%)高于其CR(18%)，本文灌注粒子联合组使用的治疗策略可能优于静脉化疗联合125I放射性粒子植入。栗国梁等[12]对比单纯125I粒子植入与联合鸦胆子油动脉灌注对于复发宫颈癌的疗效，其结论为后者(联合组)的疗效显著，其联合组的NC(12.5%)、PD(5%)、总有效率(82.5%)与本文灌注粒子联合组的NC(15%)、PD(10%)、总有效率(75%)大致相仿，但本文灌注粒子联合组的CR(30%)高于其CR(17.5%)，分析可能与本研究使用的顺铂+紫杉醇化疗方案区别于鸦胆子油有关。Han 等[13]对17 例复发宫颈癌患者采用放射性粒子植入治疗，其CR(35.2%)和本文CR接近，但其PR(23.5%)和有效率(58.8%)明显低于本文灌注粒子联合组的30%、75%，而其PD(41.2%)显著高于本文，其整体疗效低于本灌注粒子联合组，可能与本研究联合动脉灌注化疗有关。

粒子植入术中的并发症主要存在穿刺布种过程中，CT引导和术前计划使得发生率很低[8,14]，近年来，3D打印技术的应用[15]，个体化模板设计和打印，提高了布种位置的精确性，同时缩短了手术时间，减少调针次数，可以很大程度地减轻患者痛苦，降低并发症的发生率。粒子植入术后的并发症主要与粒子剂量和所在位置有关，常见的是剂量过大导致邻近组织损伤，甚至坏死和穿孔形成瘘道、瘘管。粒子计划系统的使用使得剂量精准，联合模板的使用可以真正实现精准个体化内放疗。本研究中单纯灌注化疗组发生的1例瘘，分析可能与根治性放疗有关，联合植入组发生的1例瘘，其位置区域周边无125I粒子存在，理论上与粒子的辐射无关，也可能是与根治性放疗有关。本文两组对骨髓的抑制差异无显著性，与粒子在肿瘤区域内辐射距离短，对骨髓影响少有关。骨髓抑制与化疗药物密切相关，联合方案没有明显增加骨髓抑制。

本文收集的病例数仅40例，样本量偏少，且病例时间分布跨度大，未能够对生存率进行统计，增加样本量和延长随访时间可进一步观察远期疗效。

综上所述，经髂内动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗对根治性放疗后宫颈癌复发患者有较好的临床疗效，值得进一步研究。