榄香烯注射液联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液的临床观察

江联萍，李安琪，谭 越，杨 梅，牛 卫

(上海市闵行区肿瘤医院肿瘤内科, 上海 200240)

恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症[1]，约10%～50%的患者伴随恶性胸腹腔积液，常引起患者腹痛腹胀、呼吸困难、乏力、纳差等，严重的可导致消化、呼吸和循环器官衰竭，危及患者生命[2]。因此，有效的治疗对延长患者生存期、改善患者预后具有重要意义。目前针对恶性胸腹腔积液的治疗方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔内给药等，其中腔内化疗在胸腹腔积液治疗中具有重要意义，其通过在胸腔或腹腔内注入化疗药物，达到杀灭癌细胞、消除积液的目的[3]，常用的腔内化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶等，但疗效并不理想[4]。重组人血管内皮抑制素是一种广谱抗血管生成素，可阻断肿瘤血管、减少血供、降低肿瘤细胞活性，与顺铂联合用药对恶性胸腹腔积液的疗效显著高于单独化学治疗[5]。榄香烯注射液是我国研制的非细胞毒性抗肿瘤药物，近年来，其与化疗药物联合用药在治疗胸腹腔积液中已取得良好效果[6]。本文对比重组人血管内皮抑制素联合顺铂与榄香烯注射液联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液的效果及安全性，为临床治疗选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018年12月本院收治的恶性胸腹腔积液患者120例作为研究对象，其中男67例，女53例；年龄40～75岁，平均年龄(50.8±7.9)岁；病程2～5年，平均病程(2.5±0.6)年；积液部位：恶性腹腔积液66例，恶性胸腔积液54例；恶性肿瘤类型：肺癌43例，卵巢癌35例，胃癌25例，结直肠癌17例。所有患者按照随机数表法分为对照组和观察组，每组各60例，其中对照组男32例，女28例；年龄40～75岁，平均年龄(50.3±7.5)岁；病程2～5年，平均病程(2.3±0.5)年；积液部位：恶性腹腔积液32例，恶性胸腔积液28例；恶性肿瘤类型：肺癌22例，卵巢癌17例，胃癌13例，结直肠癌8例。观察组男35例，女25例；年龄40～75岁，平均(51.0±7.3)岁；病程2～5年，平均病程(2.7±0.8)年；积液部位：恶性腹腔积液34例，恶性胸腔积液26例；恶性肿瘤类型：肺癌21例，卵巢癌18例，胃癌12例，结直肠癌9例。两组患者一般临床资料无统计学差异，具有临床可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：均经脱落细胞、胸腹部CT及超声检查确诊；心、肝、肾功能基本正常，符合化疗指征；预计生存期>3个月；入组前1个月内未接受化疗药物治疗；完全知情并签署知情同意书。

排除标准：非癌性胸腹腔积液者；合并严重呼吸、心脏等循环系统疾病者；合并严重水电解质紊乱或昏迷者；有明显出血倾向者；感染者；对本研究所用药物过敏者；妊娠或哺乳期女性；依从性差者。

1.3 治疗方法

根据胸腹腔积液的部位进行胸腹腔穿刺，持续负压引流，24 h内引流量不超过1 500 mL，48～72 h引流完毕。患者生命体征平稳后给予胸腹腔注射给药。对照组给予重组人血管内皮抑制素(厂家：山东先声麦得浸生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20050088；规格：3 mL∶15 mg)联合顺铂(厂家：江苏豪森药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20040813；规格：6 mL∶30 mg)灌注治疗，观察组患者给予榄香烯注射液(厂家：大连市金州区承恩街8号；批准文号：国药准字H10960114；规格：20 mL∶100 mg)联合顺铂灌注治疗。两组患者均给予利多卡因100 mg和地塞米松5 mg治疗，均持续治疗2个周期以上。

1.3.1 重组人血管内皮抑制素联合顺铂 对照组第1，5，8天，重组人血管内皮抑制素60 mg注入胸/腹腔内，第1天、8天，顺铂60 mg注入胸/腹腔内，3周为1个周期。灌注后嘱咐患者每隔15 min交替进行左侧卧和右侧卧，共持续2 h，使药物分布整个胸腔或腹腔。

1.3.2 榄香烯注射液联合顺铂 观察组给予榄香烯乳400 mg，每周胸/腹腔内注射1～2次，3周为1个周期，同时第1天、8天给予胸/腹腔内顺铂60 mg。灌注后嘱咐患者每隔15 min交替进行左侧卧和右侧卧，共持续2 h，使药物分布整个胸腔或腹腔。

1.4 观察指标

1.4.1 客观疗效指标 治疗结束后，行胸腔、腹腔超声检查，记录胸腔或腹腔积液的变化情况，参照世界卫生组织相关标准进行疗效评估[7]。完全缓解(complete remission, CR)：胸腹腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解(partial remission, PR)：胸腹腔积液减少>50%，且相关症状明显缓解超过4周；病情稳定(stable disease, SD)：胸腹腔积液减少<50%，或增加<25%；进展(progressive disease, PD)：胸腹腔积液增加>25%。有效率(RR)=CR+PR/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4.2 生活质量及KPS功能状态评分 Karnofsky功能状态评分(KPS)：分别于治疗前及治疗后进行评分，总分为100分，分值越高表示健康状态越好。

生活质量(quality of life, QOL)评分：分别于治疗前及治疗后进行QOL评分，总分为100分，分值越高表示生活质量越好。

1.4.3 随访 治疗后，通过门诊进行随访6个月，统计患者疾病进展时间(TTP)。TTP定义为随机至首次发现积液进展证据的时间。

1.4.4 不良反应 治疗期间，观察并记录患者胸腹痛、白细胞减少、发热等不良反应，根据WHO抗肿瘤药物不良反应分级标准[8]进行评价，分为0～4级。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 疗效对比

治疗后，两组的CR、PR、SD、PD如表1所示，与对照组比较，观察组的RR显著增高(χ2=4.483，P=0.034)，两组DCR差异无统计学意义(χ2=0.323，P=0.570)。

表1 两组疗效对比 (例，%)

2.2 两组Karnofsky和QOL评分对比

治疗前，两组患者Karnofsky和QOL评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的Karnofsky和QOL评分均显著升高，其中，观察组较对照组改善明显，差异具有显著性(P<0.01)。见表2。

表2 两组Karnofsky和QOL评分对比 (分)

2.3 生存分析

两组患者失访率为0，对两组患者进行Log-rank生存分析，对照组中位TTP为59.8天，观察组中位TTP为73.1天，观察组中位TTP显著长于对照组(t=11.253，P<0.001)。

图1 两组患者TTP生存分析

2.4 不良反应

两组不良反应主要以1～2级为主，均经对症处理后缓解，未影响实验进行。两组不良反应主要表现为：白细胞减少、消化道反应、胸腹痛、发热、骨髓抑制、心功能异常和肺功能异常，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

正常人体胸腹腔每天可产生500～1 000 mL液体，而恶性肿瘤患者癌细胞可侵犯胸膜或腹膜，引起胸腹膜及周围淋巴管循环紊乱，导致胸腹腔积液。恶性胸腹腔积液形成的机制包括：肿瘤直接侵犯引起浆膜释放大量炎症介质，使毛细血管内皮细胞受损，血管通透性增加；肿瘤压迫导致肺不张，胸腹腔内负压增加；淋巴结肿大、转移等引起胸腹腔回流血管、淋巴管内肿瘤栓塞，血管回流受阻，导致胸腹水产生[9]。近年来研究发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在介导新生血管形成及血管通透性增加中具有重要作用，VEGF与内皮细胞具有高亲和力，可通过一系列信号传导机制刺激血管内皮细胞分裂增殖，增加了血管通透性[10]。因此，控制肿瘤及抑制VEGF表达是缓解并减少胸腹腔积液的重要手段。

目前,针对恶性胸腹腔积液的治疗方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔内给药等，胸腹腔穿刺抽液、引流只能短期内缓解临床症状，且反复穿刺会增加电解质紊乱和低蛋白血症等并发症的发生。常规化疗药物在胸腹腔积液中浓度较低，临床上采用胸腹腔注射给药，以杀灭肿瘤细胞和控制积液产生[11]。顺铂是非特异性抗肿瘤药物，在杀伤肿瘤细胞和控制胸腹膜腔积液形成同时，可导致胸腹膜粘连和胸腹膜腔闭塞[12]。顺铂不易通过胸腹膜屏障，可在体内维持较长时间的有效浓度[13]。顺铂也是诸多化疗方案中的常用药，晚期肿瘤患者经过多次化疗后，也易产生耐药性，且不良反应较大[14]。因此，寻求更有效的药物控制恶性胸腹腔积液，对提高患者预后具有重要意义。

重组人血管内皮抑制素是一种新型人血管内皮抑素，通过特异性地作用于肿瘤新生血管内皮细胞，抑制内皮细胞迁移，发挥抗血管生成作用。研究显示，其与顺铂具有协同增效作用，可有效抑制小鼠腹腔积液的生成，其作用机制可能为：减少VEGF和内皮细胞水平，抑制肿瘤新生血管生成，降低腹膜的渗透性，减少腹腔积液生成；减少腹腔积液和血清中MMP-2等蛋白含量，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，减少腹腔积液生成；与顺铂协同改善肿瘤细胞乏氧，增加化疗药物敏感性，从而减少胸腹腔积液生成[15]。我国学者研究发现，重组人血管内皮抑制素与细胞毒药物联合应用治疗恶性浆膜腔积液，较单独应用细胞毒药物疗效更加显著[16]。Meta分析显示，给予腔内灌注重组人血管内皮抑制素联合化疗药物，可有效提高总有效率，改善患者预后，且不会增加化疗的毒副作用[17-18]。

榄香烯注射液是从温莪术中提取的有效抗癌成分，其可以通过抑制肿瘤细胞DNA、RNA合成，干扰肿瘤细胞代谢、生长和分化，诱导肿瘤细胞凋亡，及增强肿瘤细胞免疫原性，调节机体免疫细胞活性，改善患者免疫功能达到杀灭肿瘤细胞或抑制其生长的目的[19]。此外，榄香烯还可以直接作用于胸腹腔膜，抑制浆腔膜积液的产生。文献报道，榄香烯联合顺铂可有效增强恶性胸腹腔积液患者免疫功能，疗效优于单用顺铂，且不良反应较少[20]。

本文研究显示，与对照组比较，观察组的RR、Karnofsky和QOL评分均显著升高，中位TTP显著延长；同时，两组不良反应无显著差异。这些结果说明，榄香烯注射液联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液的疗效优于重组人血管内皮抑制素联合顺铂，能有效改善生存时间和生存质量，且未增加不良反应。