他汀类药物对老年人认知功能障碍的影响及作用机制

江正星，郭琪，王丽岩，蔡明，韩佩佩

上海健康医学院康复学院，上海201318

认知功能障碍包括语言、记忆等各种不同程度的认知功能受损，每年约有10%的轻度认知功能障碍患者进展为痴呆[1]。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种常见的痴呆类型，是导致老年人死亡的重要原因[2]。他汀类药物作为冠心病（coronary heart disease,CHD）一级预防中治疗高脂血症的一线药物，与动脉粥样硬化和缺血性脑卒中等疾病密切相关[3]，也可能对老年人认知功能障碍起到积极的治疗作用。但也有学者提出他汀类药物会加剧认知功能障碍，甚至是导致老年人认知障碍的直接原因，且有持续的证据表明他汀类药物可引起患者可逆性认知障碍[4]。因此，了解他汀类药物与认知功能障碍的关系显得尤为重要。本文拟就他汀类药物对老年人认知功能障碍的影响及作用机制做一综述。

1 他汀类药物导致可逆性认知功能障碍

近年来的研究发现，高脂血症对认知功能障碍影响巨大[5]。胆固醇含量升高是引起高脂血症的主要原因。他汀类药物对CHD 的防治有积极作用，是最有效的降低低密度脂蛋白胆固醇药物[3]，在降低CHD 事件和缺血性脑卒中的风险中起着关键作用。但自从他汀类药物用于临床以来，其引发的不良反应一直饱受争议，主要表现为记忆缺失和认知减退等[6-7]。研究表明[8]，他汀类药物引起的不良反应通常是可逆的，其严重程度与剂量有关。因此，在长期大剂量服用他汀类药物的CHD 患者中，应密切关注他汀类药物引起的认知功能不良反应。

1.1 临床研究 相关早期安全性和耐受性研究显示，他汀类药物与短期可逆性认知障碍相关。在阿托伐他汀的I 期临床试验中出现了剂量依赖性不良反应，表现为头晕、头痛及精神恍惚等症状，同时阿托伐他汀对肌肉和肝脏等组织也有一定不良反应[4]。而在II 期和III 期的临床试验中，并未发现与之相关的认知障碍不良反应[9]。回顾性研究显示，他汀类药物治疗后的几个月或剂量增加后，患者会出现短期记忆丧失。其中，一些病例的认知功能障碍在药物停用后得到缓解，继续接受他汀类药物治疗又出现认知功能障碍的复发[10]。双盲对照试验显示，洛伐他汀对注意力、工作记忆和心理产生不利影响[11]。与安慰剂组相比，服用他汀类药物的受试者学习效果明显恶化，不能像安慰剂组受试者一样从先前的经验中学习[12]。此外，调查发现认知障碍的发作和恢复程度与他汀类药物效价密切相关，并对患者生活质量产生负面影响[13]。提示他汀类药物可以引起认知功能障碍，但这种认知障碍是可逆的、短暂的，与患者服用的剂量和时间相关。

1.2 作用机制 胆固醇对于正常大脑功能至关重要[14]。它在髓鞘形成，能够影响线粒体功能、神经递质受体表达、突触发展，并参与大脑和外周信号的类固醇激素产生以及抗氧化剂（如辅酶Q10）运输[13]。降低外周血清胆固醇水平并不能影响认知，而影响中枢神经系统的局部胆固醇水平可能是造成认知障碍的原因[14]。药物剂量和亲脂性增加会导致大脑对他汀类药物的接触增多[15]，引起大脑局部胆固醇水平降低，进而导致认知障碍。关于阿托伐他汀的安全性研究报道显示，高剂量服用会引起认知不良反应[16]。通过使人体接触更多的药物，他汀类药物沿浓度梯度向中枢神经系统扩散[17]，间接影响大脑局部的胆固醇合成。血脑屏障通透性增加导致中枢神经系统局部胆固醇水平降低至正常认知功能所需水平以下[14]。由此可见，亲脂性以及过度暴露可能是造成认知障碍的原因。对肝细胞选择性低的他汀类药物，倾向于在包括大脑在内的非肝组织中达到较高的暴露水平，因此在他汀类药物相关的认知障碍报告中，绝大多数是辛伐他汀或阿托伐他汀等亲脂性他汀。不过强度较低的亲脂性他汀类药物（如洛伐他汀）也会引起认知障碍。在动物和体外研究中发现，亲脂性他汀类药物更易进入中枢神经系统[18]。这表明亲脂性可能是导致认知障碍发生率增加的重要原因。近期研究表明，胆固醇合成、降解的改变会影响高级大脑功能[28]。同时，胆固醇对于髓鞘的形成至关重要，降低中枢神经系统中的胆固醇水平可能会对髓鞘的形成产生负面影响，并影响信息处理和认知功能[14]。当他汀类药物停用后，胆固醇水平恢复至基线，由此可以解释认知障碍的可逆特征。他汀类药物已被证明是引起线粒体生物学或代谢障碍患者（如代谢综合征、甲状腺疾病以及与线粒体功能障碍有关的基因突变）产生不良反应的危险因素[19]。尽管这些因素主要影响肌肉功能，但大脑也容易出现类似于肌肉组织的线粒体缺陷[20]，因此他汀类药物也可能通过干扰脑线粒体功能进而引起认知障碍。由此可见，高剂量以及亲脂性是他汀类药物导致认知障碍的两大主要原因。

2 他汀类药物改善老年痴呆患者认知功能

流行病学研究显示，他汀类药物使用者罹患痴呆的风险较低，由此他汀类药物用于痴呆的预防和治疗引起了人们的广泛关注[21]。

2.1 临床研究 目前各种观察性研究、随机对照研究、综述和荟萃分析都对他汀类药物的认知功能保护作用进行了探究[22]。荟萃分析发现，他汀类药物对老年痴呆和AD 具有显著的保护作用[23]，可以改善AD 患者的认知功能[24]。与长期服用他汀类药物的患者相比，非永久性他汀类药物使用者认知障碍的风险更大[25]。和未服用他汀类药物的患者相比，服用他汀类药物的患者罹患老年痴呆的风险降低近1 倍[23]。队列研究显示辛伐他汀和阿托伐他汀对老年痴呆有预防作用，使用他汀类药物的患者（尤其是亲脂类他汀药物）认知评分高于未使用者[26]。也有学者对大量轻度认知功能障碍的老年患者进行认知功能评估，结果显示使用他汀类药物的患者认知功能较未使用者好[1]。李森等[27]通过Meta 分析，选取15 个随机对照试验后发现，他汀类药物在3、6 个月疗程后可以改善老年血管性痴呆患者的认知功能，提高患者日常生活能力，且安全性良好。他汀类药物的认知功能保护作用仅限于80 岁以下人群[28]，80 岁以下人群危险比为0.44，而80 岁以上人群危险比为1.22。同时，种族和基因型与他汀类药物在AD 治疗中的有效性相关。服用阿托伐他汀的白人女性、黑人女性、整体女性和西班牙裔男性发生AD 的风险较低[29]。越来越多的证据表明，不同种类的他汀类药物受年龄、性别、种族和基因分型的影响，对认知功能产生不同的作用，且他汀类药物的积极作用通常需要3～6 个月才能发挥。因此，有必要在服用他汀类药物的患者中，针对不同性别、年龄、种族以及用药时长等开展研究，以确定他汀类药物对认知功能的保护作用。

2.2 作用机制 他汀类药物可能直接影响AD。研究显示[30]，对于患有先天性高脂血症的患者而言，一定剂量的他汀类药物能极大程度降低他们罹患痴呆或AD 的风险。提示他汀类药物对长期认知的积极作用，可能是通过恢复先天性高脂血症患者的胆固醇稳态来实现的。此外，他汀类药物可通过影响AD 的病理状况降低痴呆的风险。AD 转基因小鼠模型研究发现，阿托伐他汀可减少 淀粉样蛋白的形成，减轻AD 中神经炎症的某些损害[31]。他汀类药物对AD 的改善作用，可能并不完全依赖于其降低胆固醇的机制[32]。可能通过影响内皮细胞功能和血流量，减少低密度脂蛋白氧化，使得动脉粥样硬化斑块的稳定性提高，削弱血管平滑肌增殖、血小板聚拢并减少血管炎症，从而减少大脑局部缺血。此外，他汀类药物还可以抑制血管壁细胞中的Rho GTPases，使动脉粥样硬化保护基因的表达上调，抑制血管平滑肌细胞增殖。研究显示，他汀类药物可通过增加抗衰老蛋白klotho 表达，继而延迟氧化应激，减缓认知功能下降速率[33]。Reis 等[34]的研究发现，他汀类药物可有效改善微血管功能障碍，减少败血症期间神经炎症等疾病发生的风险，有效防止认知功能障碍进展。Fang 等[35]的研究显示，连续服用辛伐他汀数周后可显著改善小鼠相关的记忆障碍。综上研究可见，长期服用一定剂量的他汀类药物与他汀类药物发挥积极作用有关，该作用可能通过恢复胆固醇稳态、增加抗衰老蛋白表达等机制实现。

3 总结

就现有研究而言，他汀类药物与认知功能障碍有密切的联系。他汀类药物对老年痴呆和AD 有显著的保护作用，能改善患者的认知功能，提高患者日常生活能力。但他汀类药物改善认知功能的作用受年龄、种族和剂量等因素的影响，且他汀类药物对认知功能也有负面作用，长期大剂量服用会导致大脑局部胆固醇降低，从而引起可逆性认知障碍。尽管对他汀类药物的研究在不断深入，但仍缺乏强有力的直接证据证明他汀类药物影响认知功能障碍的作用机制。因此需客观全面看待他汀类药物对认知功能障碍的影响，不过现有的临床研究结果更倾向于他汀类药物对认知功能的积极作用。未来还需进一步加强他汀类药物对认知障碍的利弊关系研究，探究他汀类药物发挥积极作用的最适宜治疗剂量、剂型，最佳适用年龄段以及最佳治疗时长。以此加快对他汀类药物的研究与认识，最大限度减少认知障碍对患者的影响。