细辛在防治新型冠状病毒肺炎方剂中的应用安全性思考

魏朝法，杜 佳，翟 煦，李佳佳，张佳乐，王柳青（中国中医科学院研究生院，北京 00700；河南中医药大学，河南 郑州 006；山东中医药大学，山东 济南 0；中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 00700；中国中医科学院中国医史文献研究所，北京 00700）

2019年12月以来，国内陆续出现以湖北省武汉市为首发地的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）。2020年1月27日，国家中医药管理局在山西、河北、黑龙江、陕西4省试点开展“清肺排毒汤”治疗COVID-19临床疗效观察。截至2月5日，4个试点省用清肺排毒汤救治确诊病例214例，总有效率达90%以上，其中60%以上患者症状和影像学表现改善明显，30%患者症状平稳且无加重[1]。2020年2月7日，国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局将“清肺排毒汤”推荐给全国各地区使用[2]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[3]及《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]均引用清肺排毒汤（包括细辛等21味中药）作为确诊患者的临床治疗处方。有调查发现，在COVID-19的诊疗中，河北省卫生健康委员会及中药管理局在2月1日就已发布使用射干麻黄汤（含细辛6 g），且在1月25日就有研究性论文指出使用细辛3 g 等制成香囊防御COVID-19[5]。在清肺排毒汤中药复方中，细辛用量为6 g，而细辛自古便有“不可过钱”的说法，且2015版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）也规定，细辛用量为1～3 g。我们认为，细辛在COVID-19防治应用中存在争议，并针对此问题从不同角度进行探讨，思考细辛在COVID-19防治中的合理性。

1 细辛的临床应用及功效

细辛为马兜铃科植物北细辛、汉城细辛或华细辛的干燥根和根茎。最早记载于《神农本草经》，“主咳逆，头痛，脑动，百节拘挛，风湿，痹痛，死肌。久服明目，利九窍，轻身长年”，并将其记录为上品。东汉张仲景在《伤寒论》中撰写细辛方剂5首，《金匮要略》中12首（与《伤寒论》重复者不计），共计17首，细辛广泛应用于外感、内伤等多种疾病[6]。细辛用量少则1两（15 g），多则6两（90 g）[7]。

晋唐时期，细辛就已经广泛应用于临床。东晋葛洪著《肘后备急方》共计8卷，73类疾病，其中记载的16类疾病使用含有细辛的方剂治疗。如卷一有“治久患常痛，不能饮食，头中疼重方。用半夏五分，细辛五分，干姜二分，人参三分，附子一分（半夏丸）”。唐代孙思邈《备急千金要方》共载方论5 300首，其中94门记载含细辛方论。《外台秘要》载方 6 000余首，其中120门记载含细辛方论。有研究发现，《外台秘要》含细辛汤剂97首[8]。《备急千金要方》卷十三中所载用治风湿痹证的熨背散外用治胸痹，为细辛外用止痛的创新用法[9]。

周祯祥[10]通过研究21位中医名家的临床用药经验，获取到含细辛汤剂达117方，有80%细辛用量在2～15 g，是中医名家常用剂量。蔡颖莲等[11]研究 2012—2014年间福建省厦门市中医院的门诊及住院处方，其中使用细辛处方41 782张。

2 关于细辛毒性的争议

细辛长期存在有毒论和无毒论及用法用量的争议，在COVID-19防治应用中也引起了安全性和细辛应用是否过量的质疑[12]。查阅文献发现，细辛“不可过钱论”长期影响着临床用药，对于细辛用量是否可以过钱，众说纷纭。关于细辛毒性，主要指细辛中含有的马兜铃酸及黄樟醚毒性成分，可能会对人体造成不良反应甚或药物性肝癌，但更大的争议在于细辛的合理用量问题。

2.1 细辛的毒性

1993年Vanherweghem等[13]报道9例患者因服用“苗条丸”引起肾衰竭（早期称此病为“中草药肾病”），直到1999年我国多名学者陆续报道马兜铃酸属中药引起的肾病病例，才更名为“马兜铃酸肾病”[14]。

《中国药典》2015版规定细辛中马兜铃酸I限量为0.001%（相当于10 µg/g）。我们整理多篇关于细辛中马兜铃酸含量的文献发现，多数实验测得细辛中马兜铃酸I实际超过0.001%，仅部分文献实验细辛中马兜铃酸I限量达标[15-18]。另有文献比较发现细辛干燥根和根茎部未发现马兜铃酸I或发现马兜铃酸I含量均小于10 µg/g，而对于细辛茎和叶仅少量达标[19-20]，且国家食品药品监督总局新闻发言人表示将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸[21]。对此现象，我们是否可以认为马兜铃酸肾病患者是误用伪劣药材导致的，而符合《中国药典》用药标准的细辛中含有的微量马兜铃酸I是否也会引起肾毒性，这还需要进一步研究证实。

对于马兜铃酸I引起的马兜铃肾病的剂量问题，张勉之等[22]发现马兜铃酸的剂量与给药时间长短变化是慢性马兜铃酸肾病动物模型制作成功的关键。有研究[23]采用meta分析计算得出马兜铃酸导致终末期肾病的阈剂量的可信限下限为0.42 g（累计量），李功辉等[24]通过研究计算出马兜铃酸在饮片中的限量标准为0.001 15%，并指出只要药材达到上述标准就可以使用。因此，可以认为符合《中国药典》规定的细辛药材即可以放心使用，且其中含有的马兜铃酸I的量不会引起肾损伤。

2017年，Sci Transl Med杂志发表了一篇名为《马兜铃酸及其衍生物在台湾和整个亚洲广泛与肝癌有关》的文章，引起巨大争议[25]。路兆宁等[26]通过对2周龄小鼠腹腔注射马兜铃酸I进行研究，证明马兜铃酸能够直接导致肝癌，是人类肝癌的主要危险因素之一，并推测一旦接触马兜铃酸可能引起DNA突变。柏兆方等[27]深刻研究上述文章，表示文章被媒体过分解读，引起人们对有毒中药应用的恐慌和不安。而对于小鼠马兜铃酸I实验，更是指出不足，并表示国外成年小鼠和大鼠实验并未发现肝癌，造成如此差异的原因亟待研究。经过文献分析，我们认为目前的研究不足以证明马兜铃酸与肝癌有直接相关性。

2.2 细辛的用法用量

细辛的用量问题历来已久，一般认为“用不过钱”。临床上也不敢多用，但水煎服用量可过钱且大剂量应用要慎重[28]。宋代以前均无细辛毒性的记载，至《本草别说》[29]首次记载其毒性及用量问题，即“细辛若单用末，不可过半钱匕，多即气闷塞不通者死”，在明代李时珍《本草纲目》[30]中被收录，并将“半钱匕”改为“一钱匕（约3 g）”，从此便有“细辛不过钱，过钱命相连”的说法[31]。

历版药典规定细辛用量不得超过3 g，而2015版《中国药典》中细辛用法用量条则增加了“散剂每次0.5～1 g”的规定，但仍未指明1～3 g 的用量用法关系。文献[32]研究历代用药史发现《本草别说》对细辛用量是针对“单用”和“用末”，李时珍所说的“不过钱”及药典规定的不超过3 g 是针对汤剂。支勇等[33]表示，临床细辛汤剂1～3 g 剂量服用既无肾毒性，又对慢性肾病有较好的疗效。《中国药典》规定细辛用量为1～3 g的安全性无可厚非，但现代临床用量多大于3 g，且临床用量不必拘泥于“不可过钱”之说[34-35]，朱荣[36]认为该规定用量可能不够恰当。

研究报道，雌、雄大鼠口服马兜铃酸（含77.24%的马兜铃酸I，21.18%的马兜铃酸Ⅱ）的半数致死量（median lethal dose，LD50）分别为183.9、203.4 mg/kg，也就是马兜铃酸I的LD50分别为142.04、157.11 μg/g[37]，按《中国药典》规定细辛马兜铃酸I的限量10 μg/g计算得出细辛的用量上限分别为14.204、15.711 g。牛卉等[38]为研究细辛的肾毒性及其与剂型剂量之间的相关性，对100只SD大鼠进行实验，结果细辛水煎剂在相当于60 kg 成人每天细辛用量158.4 g 及31.7 g 未表现肾组织损伤，得出细辛散剂应控制在每日3 g 以下的用量，而在汤剂中，细辛常规剂量为5～15 g。综上所述，古书中细辛“不可过钱”之说是片面的，在清肺排毒汤中运用6 g 细辛是合理的。

3 细辛的毒理学研究

细辛的毒性成分马兜铃酸及黄樟醚与入药部位、产地、剂型、煎煮时间、炮制及保存、配伍等均有关[33,39]。陈唯[40]利用高效液相色谱法测定细辛及其制剂中马兜铃酸A的含量，结果表明细辛根部含马兜铃酸极少，且在感特灵制剂中未检测到。对于黄樟醚，研究发现[41-42]细辛挥发油含量及油中黄樟醚挥发油含量均是根＞全草＞叶，经过煎煮30 min后，黄樟醚的含量不足以对人体造成毒害。臧埔等[43]对6个产地的细辛进行研究，发现不同产地细辛中马兜铃酸和挥发油均不同，其中产自哈尔滨的细辛马兜铃酸含量最少。王雪等[44]发现细辛炮制后，毒性明显降低，碱制效果更为显著。因此，结合两种毒性成分分析，在COVID-19防治中要合理使用细辛。选用优质药材、以碱炮制、以根入药等方式，便可以起到减毒增效的作用[45]。

4 清肺排毒汤的疗效分析

国家中医药管理局明确说明清肺排毒汤使用事宜，清肺排毒汤可用于治疗COVID-19轻型、普通型、重型患者，在危重症患者救治中也可结合患者实际情况合理使用试行清肺排毒汤，试行6日总治疗率达90%以上[1]。最近研究表明，清肺排毒汤3日总有效率为84.22%，6日总有效率为90.15%，9日总有效率为92.09%，最大程度提高治愈率，降低死亡率[46]。吴昊等[47]基于网络药理学及分子对接技术对清肺排毒汤进行对接验证，发现细辛中细辛脂素能直接作用于人体细胞，提高机体免疫力，阻挡病毒侵袭。因此，清肺排毒汤中细辛发挥着重要作用，同时该复方在COVID-19应用中取得了良好的疗效。

5 结语

细辛用于COVID-19防治中的争议是其在清肺排毒汤中用量问题引起的。综合本文分析，细辛临床用量不必拘泥于“不可过钱”，在防治COVID-19时期，清肺排毒汤的应用安全合理有效。近年来细辛毒性相关研究较少，实验数据不足，尤其缺少具体安全用药上限研究，相关科研人员要进一步开展系统的毒理学研究。而马兜铃酸具有蓄积作用，蓄积量为多少会对人体造成损伤，马兜铃酸会不会被人体清除，若人体自身可以清除，需要多久后方可继续用药，此类问题有待于进一步研究解决。