低分子肝素注射液的研究进展

诸逸菲，王纯，马维娜(通讯作者*)

(1.上海健康医学院，上海；2.上海市嘉定区中心医院，上海)

1 目前常用的低分子肝素

LMWHs 的药理和临床特性具有多样性，可以分为低分子肝素钠和低分子肝素钙两大类。因其不同药剂之间的等效性不一致，故LMWHs 不适合作为治疗时相互换算的药物[1]。目前，常用的低分子肝素有低分子肝素钙注射液(速碧林)、依诺肝素钠注射液(克赛)、达肝素钠注射液(法安明)、低分子量肝素钠注射液(齐征)等。

1.1 低分子肝素钠

低分子肝素钠结合了一价的钠离子，具有防止血小板粘附和聚集，降低血液粘稠度，阻止凝血酶原转变成凝血酶和对抗凝血酶等作用。可快速发挥抗血栓效果，且对凝血、纤溶系统影响较小[2]。低分子肝素钠皮下注射时局部出血的不良反应相对明显。低分子肝素钠皮下注射后3 小时达到血浆峰值，然后下降，但至24 小时仍可监测，半衰期约3.5 小时，用药期间抗Ⅱa 因子活性低于抗Xa 因子活性，皮下注射生物利用度接近98%。

1.2 低分子肝素钙

低分子肝素钙结合了二价钙离子，其对钙离子的亲和力大于对钠离子的亲和力，相较于低分子肝素钠不影响毛细血管的通透性，局部出血的副作用相对要轻一些。低分子肝素钙皮下注射后3 小时达到血浆峰值，随后逐渐下降，用药后24 小时仍可监测到，消除半衰期约3.5 小时，其半衰期比较长，能够有效的抑制血小板聚集和释放[3]。

2 低分子肝素的作用机制

2.1 在肿瘤方面的作用机制

许多临床研究显示，LMWHs 具有一定的抗肿瘤作用。Minna 等[4]总结了现有的文献，认为其在抗肿瘤方面有多重作用机制：①抑制恶性肿瘤的增殖：LMWHs 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，干扰细胞的增殖。②抑制肿瘤浸润和转移：LMWHs 可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移。③抗肿瘤血管生成：LMWHs 通过促凝血分子激活凝血途径，改变基因表达[5]。④诱导恶性肿瘤细胞的凋亡或分化。

2.2 在心血管方面的作用机制

急性心肌梗死的主要发病机制为粥样硬化斑块破裂使得血小板粘附、聚集， 从而形成血栓，引起心肌细胞缺氧缺血性坏死。LMWHs 对Xa 因子的强抑制作用， 可以减少出血症状，对纤维蛋白的溶解也起到较好作用， 还可以形成抗凝血复合物， 从而抑制凝血酶， 起到辅助提高溶栓治疗效果的作用[6]。

2.3 在肾病方面的作用机制

肾病综合征的发生机制目前还未明确，可能与基因突变、肾小球过滤屏障等有关。而肾病综合征患者处于高凝状态，会增加血栓风险，临床上给予LMWHs 来增强Xa 的活性。抗Xa 因子活性作为机体抗凝重要指标，要使Xa /Ⅱa 比值高，才能提高抗凝效果，减小出血风险。黄乔木[7]等的研究表明低分子肝素对凝血酶、凝血活性因子Xa 有较好的抑制作用，从而能明显改善肾病综合征高凝状态，促进肾功能改善。

3 临床应用

LMWHs 代表一组抗血栓和抗凝药物，最初是在20 世纪80 年代为预防外科手术血栓而开发的。如今，这些药物在临床上的适应症包括肿瘤治疗、静脉血栓形成、心血管疾病，以及肾脏性疾病[1]。

3.1 在肿瘤治疗中的应用

恶性肿瘤人群由于肿瘤侵袭血管等因素普遍血液高凝，是发生深静脉血栓的高风险人群，静脉血栓栓塞症(VTE)会增高恶性肿瘤患者的病死率。近年来临床研究不断探索发现，与普通肝素(UFH)相比，低分子肝素钠预防肺癌患者VTE 的效果更显著，对动脉血气指标、凝血功能指标和血小板的影响小，有助于提高患者生存质量。

临床防治VTE 常采用抗凝药物如肝素类、磺达肝癸钠等[8]，其中依诺肝素钠在抗凝治疗中被广泛应用，对恶性肿瘤化疗后预防深静脉血栓有着重要意义。魏朝晖[9]等对84 例恶性肿瘤化疗患者实行普洛静依诺肝素钠预防性注射治疗，结果表明依诺肝素钠安全性高，能有效降低深静脉血栓发生率。Carrier[10]等研究显示用达肝素预防血栓，可以降低静脉血栓栓塞或DVT 的发生率，显著降低腹部肝癌手术后VTE的发生率。Van Matre[11]等研究显示与普通肝素相比，使用低分子肝素能显著降低临床重要出血事件和癌症危重患者肝素诱导的血小板减少症的发生率。

3.2 在心血管治疗中的应用

多项研究表明，早期应用低分子肝素对急性心肌梗死患者溶栓治疗效果较好，可提高急性心肌梗死患者冠状动脉的再通率，明显缩短血管再通时间[12]。

陈先燕[13]对60 例急性心肌梗死患者使用低分子钙注射液(速碧林)治疗，其中对照组的患者使用扩冠、服用阿司匹林等常规治疗，而观察组在此基础上再进行速碧林腹部皮下注射治疗，观察和对比两组数据。研究证实了用速碧林治疗后有显著的抗凝效果，明显提高了患者的预后效果，降低了并发症的发生率。多婷婷[14]等研究出在急性心肌梗死患者介入治疗前运用低分子肝素钙治疗，治疗结局较佳，对患者心功能的改善具有重大意义，且安全性较高。魏华伟[15]的研究显示采用依诺肝素钠治疗急性心肌梗死的临床疗效显著，安全性更高。Lazrak 等[16]探讨并研究得出，由于LMWHs 疗效可预测，使用方便，正在取代UFH 成为肺动脉栓塞及不稳定心绞痛的一线治疗。

3.3 在肾病治疗中的应用

肾病综合征是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，滤过屏障受损，产生大量蛋白尿，引起一系列病理改变。肾病综合征常伴有高凝状态，在血液透析中长期使用UFH抗凝，不但出血危险性大，而且容易导致骨质疏松和高脂血症[17]。采用LMWHs 抗凝血液透析，输血量少，对血小板影响小，出凝血时间恢复快，比UFH 更适合有出血倾向的患者[18]。

黄乔木[7]等将150 例肾病综合征患者分为常规组和治疗组，常规组接受泼尼松片治疗，治疗组在此基础上给予低分子肝素4 100 IU 皮下注射，1 次/d，维持2 个月。然后对临床疗效、肾功能、不良反应及抗Xa 因子活性进行比较，结果显示低分子肝素能较好地抑制凝血酶、凝血活性因子Xa，从而能明显改善肾病综合征高凝状态及其患者的肾功能，提升治疗效果。

3.4 联合用药

LMWHs 与其他药物联用在临床上能发挥更好的防治效果。莫智媛[19]对160 例行肿瘤切除术的恶性肿瘤妇女进行研究得出，低分子肝素钠联合气压治疗对妇科肿瘤术后患者进行预防血栓治疗，能够有效改善患者血流状态，预防深静脉血栓(DVT)发生。王欣等[3]对64 例急性心肌梗死患者进行观察研究发现，尿激酶静脉溶栓联低分子肝素钙治疗急性心肌梗死的效果确切，能提高临床治疗效果和血管再通情况。Roberge 等[20]基于有限的证据研究得出，低分子肝素加小剂量阿司匹林可以降低有肺栓塞(PE)病史的女性的PE 和小于胎龄儿的患病率。

4 小结和展望

LMWHs 由于具有更低的分子量，更高的抗Xa，抗Ⅱa 比值，低分子肝素较普通肝素具有生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期长、不良反应少、临床效应可预测性强等优点，在临床上得到了广泛的应用[21]。

LMWHs 还有很多研究前景，未来研究的方向包括评估低分子肝素在预防高危人群深静脉血栓形成以及在妊娠、癌症、肥胖、肾功能不全和儿童等情况下治疗血栓形成的有效性[1]。随着临床上对低分子肝素的运用越来越关注，低分子肝素将成为有潜力发展成为治疗其他血栓相关疾病的新药物。