布地奈德联合特布他林及异丙托溴铵雾化吸入治疗急性发作期中度儿童哮喘临床研究*

郑蕾芳，程 纯，朱 静

（1.鄂东医疗集团黄石市中心医院·湖北理工学院附属医院儿科，湖北 黄石435000；2.湖北省武汉市第一医院儿科，湖北 武汉430022）

儿童哮喘为儿科常见疾病，主要特征为慢性气道炎症和气道高反应性，临床表现多为胸闷、气短、咳嗽、喘息等反复发作，且在夜间或凌晨加剧，根据其临床特征可分为急性发作期、慢性持续期、临床缓解期3个阶段［1］。目前国内外儿童哮喘主要控制药物有吸入性糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、长效β2受体激动剂等，临床缓解药物有吸入性抗胆碱能药物、短效β2受体激动剂、短效茶碱等［2-3］。联合用药在儿童哮喘治疗中优势明显，其中以糖皮质激素联合β2受体激动剂为主，但联合用药仍无法改善夜间治疗效果，同时疾病易反复发作，且长期使用β2受体激动剂易产生耐受性［4］。林冬丽等［5］的研究证实，对哮喘患儿使用M受体拮抗剂，能有效阻断交感神经作用，相对增强夜间副交感神经作用，且对支气管平滑肌有较强舒张作用。基于此，本研究中探讨了布地奈德联合特布他林及异丙托溴铵雾化吸入治疗急性发作期中度儿童哮喘的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［6］中急性发作期中度哮喘诊断标准；年龄3～14岁；入组前1个月内未使用全身糖皮质激素。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿监护人签署知情同意书。

排除标准：其他原因诱发的呼吸系统疾病，如咳嗽、胸闷、气短等；合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全；入组前2周内出现严重呼吸道感染、真菌感染、肺结核等严重全身感染；对本研究拟用药物过敏；治疗期间病情加重并发展为重度或危重度哮喘。

病例选择与分组：选取医院2017年1月至2019年1月收治的急性发作期中度哮喘患儿148例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各74例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较（n＝74）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝74）

1.2 方法

两组患儿入组后均予常规治疗，包括吸氧、抗感染、止咳化痰等，同时均予1.0 mg吸入用布地奈德混悬液（AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册证号H20140475，规格为每支2 mL∶1 mg），体质量＜20 kg及≥20 kg的患儿分别给予2.5 mg和5.0 mg硫酸特布他林雾化吸入用溶液（AstraZeneca AB，进口药品注册证号H20140108，规格为每支2 mL∶5 mg）。在此基础上，观察组体质量＜20 kg及≥20 kg的患儿分别加用0.25 mg或0.50 mg吸入用异丙托溴铵溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，进口药品注册证号H20150159，规格为按C20H30BrNO3计每支2 mL∶0.5 mg）。两组均以雾化吸入方式给药，给药频次均为每6 h 1次，连续7 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：抽取患儿空腹静脉血5 mL，离心，分离得血清，采用双抗酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、骨桥蛋白（OPN）、对氧磷酶1（PON1）水平。试剂盒均购自南京建成生物试剂公司，按试剂盒说明书操作。统计患儿治疗后气喘、咳嗽、哮鸣音消失时间及住院时间。

疗效判定：显效，治疗3 d后临床症状（咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难）基本消失，肺部听诊几乎听不到哮鸣音；有效，治疗3 d后临床症状明显减轻，日常呼吸平稳，肺部听诊哮鸣音明显减少，但剧烈活动仍有哮喘症状；无效，治疗3 d后临床症状无明显变化，需增加其他药物配合治疗或治疗7 d内临床症状反复发作。总有效＝显效＋有效。

安全性：观察患儿治疗期间口干、恶心呕吐、头晕头痛、腹痛腹泻等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患儿临床疗效比较［例（%），n＝74］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝74］

表3 两组患儿炎性因子水平比较（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

表3 两组患儿炎性因子水平比较（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

组别IL-6 IL-8 TNF-α观察组对照组t值P值治疗前134.45±124.43 135.06±125.50 0.030 0.976治疗后78.10±11.52*95.54±12.84*8.697 0.000治疗前116.65±14.74 115.72±14.86 0.382 0.703治疗后65.54±12.33*78.94±12.97*6.441 0.000治疗前2.54±1.06 2.43±1.15 0.605 0.546治疗后1.20±0.82*1.46±0.69*2.087 0.039

表4 两组患儿OPN及PON1水平比较（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

表4 两组患儿OPN及PON1水平比较（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

OPN（ng/L） PON1（ng/mL）组别观察组对照组t值P值治疗前12.84±8.10 12.57±7.92 0.205 0.838治疗后7.85±2.25*9.94±3.01*4.784 0.000治疗前114.57±20.14 113.96±20.23 0.184 0.854治疗后129.98±12.20*119.97±14.56*4.533 0.000

3 讨论

哮喘是由多种细胞、细胞因子及炎性因子参与的呼吸系统炎性疾病，同时具有明显遗传倾向，儿童易受环境、气候、过敏等因素影响，导致其哮喘发病率居高不下［7］。儿童急性期哮喘是指突发哮喘相关症状或原有症状突然加剧，起病突然且进展较快，严重时会诱发气胸、脓气胸等。现阶段，尚未出台儿童哮喘根治性药物治疗方案，临床主张使用吸入性糖皮质激素与支气管扩张药物联用，常用药物为布地奈德联合特布他林，但两药联用夜间治疗效果欠佳，易反复发作［8-9］。

表5 两组患儿临床症状恢复时间比较（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

表5 两组患儿临床症状恢复时间比较（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

住院时间5.69±1.55 7.12±1.36 5.966 0.000组别观察组对照组t值P值气喘消失3.45±1.44 5.57±1.62 8.414 0.000咳嗽消失5.42±1.46 7.11±1.58 6.758 0.000哮鸣音消失3.71±1.09 5.44±1.25 8.973 0.000

表6 两组患儿不良反应发生情况比较［例（%），n＝74］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝74］

布地奈德是非卤化糖皮质激素，无氟类糖皮质激素易导致的不良反应，且亲脂性较全身糖皮质激素强，局部抗炎活性高［10］。特布他林为短效β2受体激动剂，可松弛小气道平滑肌、降低血管通透性、改善肺功能，但长期用药会降低药物敏感性［11］。异丙托溴铵为强效抗胆碱药物，对支气管平滑肌M受体有较高选择性，可强效松弛支气管平滑肌，且具有较高生物利用度［12］。故本研究中三药联用治疗儿童哮喘效果较好，与董淑红等［13］的研究结果基本一致。

IL-6作为机体炎性反应重要促炎细胞，在支气管哮喘中呈过度表达，刺激炎性细胞，增加IL-8、TNF-α细胞因子的分泌，从而加重了急性支气管哮喘症状［14］。OPN为在组织及细胞中分布较广的蛋白质，属Th1型免疫反应细胞因子，主要参与气道纤维化及炎性细胞的迁移，在哮喘患儿血清中呈高表达状态［15］。OPN主要与微血管、血管内皮改变性疾病有关，目前有3种异构体，哮喘患儿体内PON1水平相对较低，易出现脂质过氧化反应，从而引起气道炎性反应［16］。本研究结果显示，三药联用能有效调节哮喘患儿体内IL-6，IL-8，TNF-α，OPN，PON1水平，同时缩短患儿气喘、咳嗽、哮鸣音的消失时间及住院时间，且与两药联用相比未明显增加不良反应。

综上所述，布地奈德联合特布他林及异丙托溴铵雾化吸入治疗急性发作期中度儿童哮喘，能降低患儿血清炎性因子和OPN水平，升高PON1水平，缩短临床症状缓解时间及住院时间。