中药局部外敷联合内服治疗中晚期肝癌的疗效观察

★ 彭玲珍 肖晓敏 吴辉渊 付先锋 徐婷 叶喜德（.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.江西中医药大学 南昌 330004）

原发性肝癌，以下简称肝癌，是目前我国第4位常见的恶性肿瘤［1］。2018年全球癌症统计报告显示我国肝癌的发病率及死亡率均高于全球平均水平，我国肝癌死亡人数占全世界肝癌死亡病例数的51 %，严重威胁人民的生命健康［2］。目前肝癌治疗手段主要有手术、化疗、放疗、介入、靶向、免疫及中医药治疗等［3］。统计表明，70 %～80 %肝癌在确诊时，就已失去手术机会，且肝癌对放化疗不敏感，介入治疗耐受性差，靶向治疗、免疫治疗有效率低，而中医药治疗作为我国特有的治疗手段，可有效改善肝癌患者的生活质量，延长患者的中位生存期，逐渐成为中晚期肝癌的重要治疗手段之一［4］。

1 资料与方法

1.1 病例纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准（1）参照《原发性肝癌的临床诊断及分期标准》［5］经临床或病理学诊断为III期-IV期的原发性肝癌患者；（2）预计生存期超过3个月；入组前1个月未行放疗、化疗、介入、靶向、免疫治疗等其他治疗；（3）一般状况评分KPS评分≥30分，KPS评分标准参照周际昌主编的《实用内科肿瘤学》［6］；（4）无严重药物过敏史；（5）同意接受本方案治疗，依从性好，并签署知情同意书者。

1.1.2 排除标准（1）继发性肝癌患者；（2）合并心脑血管、肾、肺、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；（3）严重并发症如腹腔内感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔内出血等，预计生存期不足3个月者；（4）一般状况评分KPS评分≤20分；（5）妊娠、哺乳期妇女；（6）过敏体质，既往对多种药物严重过敏，或对已知药物成分或其他任何辅料过敏者。

1.2 一般资料 本研究中80例患者均来自本院肿瘤科2018年1月—2019年6月期间门诊或住院部诊治的中晚期肝癌患者，依据随机数字表法随机分为观察组和对照组各40例。观察组男性28例，女性12例；年龄22～68岁，平均（48.78±3.96）岁；TNM分期：IIIa期8例，IIIb期25例，IV期7例；肿瘤类型：巨块型27例，弥漫型13例；Child-pugh分级：A级14例，B级26例。对照组男性25例，女性15例；年龄19～73岁，平均（50.16±2.73）岁；TNM分期：IIIa期9例，IIIb期23例，IV期8例；肿瘤类型：巨块型26例，弥漫型14例；Child-pugh分级：A级15例，B级25 例。两组患者的性别、年龄、分期、肿瘤类型、Child-pugh分级等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组为单纯口服中药汤剂组，具体方药为：党参15 g、白术12 g、茯苓10 g、薏苡仁30 g、柴胡10 g、白芍12 g、半枝莲15 g、半边莲15 g、甘草3 g，上述药物由我院中药房提供，每日1剂，取汁300 mL，分早晚2次温服，至少连续服用3个月。同时根据病情变化给予护肝、纠正水电解质平衡等对症支持治疗。

观察组在对照组治疗的基础上联合使用消瘤止痛外敷散外用，其中消瘤止痛外敷散的具体方药为：青黛40 g、雄黄30 g、明矾30 g、芒硝10 g、制乳香50 g、制没药50 g、冰片10 g、蟾酥1 g，上述药物碾磨成粉末后用白醋调匀后外贴于腹部肝区病位皮肤，每日贴敷1次，每次4 h左右，每周连续外敷5 d，休息2 d。用药至出现严重过敏反应无法耐受时停用。

1.4 观察指标及疗效判断

1.4.1 实验室指标随访并记录两组患者治疗前、治疗3个月后的外周血白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、凝血功能（PT）、CD细胞计数检测（CD3细胞、CD4细胞、CD4/CD8）及甲胎蛋白（AFP）的波动变化情况。

1.4.2 生活质量评价患者生活质量评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［7］中拟定的标准进行判断，治疗后KPS评分较治疗前提高≥10分判定为改善，减少≥10分者判定为降低，KPS评分增加或减少<10分者为稳定。

1.4.3 主要症状评价肝癌患者的常见症状主要有肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差、呕吐、发热等，根据原发性肝癌症状分级量化表［7］，分别记为无、轻、中、重4个等级，治疗后症状等级下降≥2个等级为显效，下降1个等级为有效，症状无变化或加重为无效。

1.4.4 疾病疗效标准治疗前后通过腹部彩超或腹部CT评估肿瘤大小，按照实体瘤疗效判定标准（RECIST标准）［8］中指定的内容分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD），疾病进展（PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数，有效率=（CR+PR）/总例数。比较两组患者的肿瘤控制情况及近期疗效。

1.5 统计学方法 使用Excel收集整理两组患者治疗前后的各项数据，利用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料用四分表格描述，采用卡方检验；计量资料用（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室指标的变化 两组患者治疗前各实验室指标均无显著差异（P>0.05），具有可比性。两组患者在治疗后AFP、ALT、TBil、PT等指标均较治疗前出现下降趋势，Alb指标升高。与对照组比较，观察组患者治疗后，AFP指标组间差异具统计学意义（P<0.05），而Alb、ALT、TBil、PT等变化不大，组间差异无统计学意义（P>0.05）。提示观察组患者治疗后，与对照组患者治疗后相比，主要表现在甲胎蛋白显著下降。另外，两组患者在治疗后CD3细胞、CD4细胞、CD4/CD8等指标，较同组治疗前升高，而观察组患者治疗后CD3细胞、CD4细胞、CD4/CD8的升高水平与对照组相对应的组别比较，差异具统计学意义（P<0.05）。提示观察组患者治疗后免疫功能改善。见表1。

表1 两组患者治疗前后实验室指标比较（±s，n=40）

表1 两组患者治疗前后实验室指标比较（±s，n=40）

注：与同组治疗前比较，＃P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05。

组别 时间 AFP/ng·mL-1 Alb/g·L-1 ALT/U·L-1 TBil/μmol·L-1 PT/S CD3 CD4 CD4/CD8观察组治疗前 1 257±56.32 27.7±3.84 108±12.37 57.9±10.57 19.1±2.42 616±26.54 445±32.16 0.91±0.17治疗后 593±36.89＃*33.2±4.05＃ 67±11.71＃ 33.7±8.90＃ 13.8±2.93＃ 2 107±65.33＃*1 436±48.32＃*2.49±0.89＃*对照组治疗前 1 182±67.29 27.3±4.11 113±9.92 55.1±11.28 18.2±3.24 598±43.32 427±15.64 1.03±0.32治疗后 873±28.66＃ 31.7±4.36＃ 69±8.33＃ 36.8±9.73＃ 14.2±2.65＃ 1 553±34.74＃ 908±31.11＃ 1.76±0.21＃

2.2 生活质量评价 观察组患者治疗后生活质量改善26例，稳定10例，降低4例，而对照组患者治疗后生活质量改善15例，稳定16例，降低9例。两组数据比较差异具有统计学意义（P<0.05），说明观察组患者生活质量与对照组比较有所改善。见表2。

表2 两组患者生活质量比较（n=40） 例（%）

2.3 主要症状改善情况 观察组患者治疗后主要症状中除发热外（P>0.05），肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差、呕吐等症状的改善情况均优于对照组治疗后，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表 3。

表3 两组患者主要症状改善情况比较 例

2.4 两组患者近期疗效比较 治疗后随访观察组患者CR 0例，PR 19例，SD 14例，PD 7例，有效率47.5 %，控制率82.5 %；对照组患者CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 18例，有效率25.0 %，控制率55.0 %；两组控制率和有效率分别比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。提示观察组患者较对照组患者有效率、控制率均升高，近期疗效得到改善。见表4。

表4 两组患者近期疗效比较（n=40） 例

3 讨论

中医认为肝癌属“积聚”“鼓胀”“腹痛”等病证范畴，其病机主要是由七情内伤、饮食劳倦或邪毒内侵致脏腑气血亏虚，肝气不舒，脾虚不运，久而气滞、血瘀、湿热、邪毒等互结于肝脏所致［9］。中晚期肝癌邪侵日深，耗伤气血，正气不足，其病理特点主要表现为正虚邪实，整体属虚，局部为实。回顾近20年肝癌中医治疗的研究多以单纯口服中药汤剂治疗为主。虽已取得些许成果，但总体疗效难以令人满意，若中药攻伐太过，更会耗伤正气，如中药以扶正为主，则祛邪力量不足，“邪之不去，正气难安”。清代名医徐灵胎提出：“若其病既有定处，在皮肤筋骨之间，可按而得者，用膏药贴之，闭塞其气，使药物从毛孔而入腠理，通经达络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤有力。”因此，本研究根据中医扶正与祛邪、整体与局部相结合的治疗原则，创新性的应用中药局部外敷联合中药汤剂内服的方法治疗中晚期肝癌患者，取得了较好的临床疗效。

肝癌起病隐匿，病因复杂，病情发展迅速，59 %的中国肝癌患者在确诊时已为晚期或终末期［10］，且多数合并慢性病毒性肝炎及肝硬化，5年生存率，其临床表现主要有肝区疼痛、腹胀、呕吐、乏力、纳差、发热等。尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但对于大多数中晚期肝癌患者而言，单一治疗手段疗效有限，多学科、多种治疗手段联合应用仍是当前提高临床疗效的重要方法。丘奕文等［11］通过多中心回顾性队列研究的方法得出以中医药治疗为根本，以全身的扶正与局部祛邪相结合，是目前中晚期肝癌治疗的可行方案。

本研究中内服中药汤剂以扶正为主，以恢复肝主疏泄功能为治疗原则。方中党参、白术健脾益气，茯苓、薏苡仁健脾渗湿，肝以疏为贵，本方选用柴胡、白芍以疏肝柔肝，加用半枝莲、半边莲解毒散结，甘草调和诸药，诸药合用共奏“健脾、柔肝、散结”之功。陈燕等［12］的临床研究也观察到肝癌术后患者口服四君子汤可以调节机体免疫功能，降低术后复发转移风险。局部外敷中药消瘤止痛散则以祛邪散结、行气化瘀为主。现代药理研究表明，以毒攻毒中药可通过细胞毒作用抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡、调节及增强机体免疫功能、改善肿瘤微环境等机制发挥抗肿瘤的效应［13］。因此，本研究外敷方中选用青黛、雄黄、明矾、蟾酥清肝解毒，芒硝软坚润燥，加用制乳香、制没药化瘀止痛，冰片促进药物吸收等。从本研究实验数据可以看出，观察组患者在口服中药汤剂的基础上配合使用中药局部外敷后耐受性良好，患者的肝功能、凝血时间无明显变化，而肿瘤指标显著下降。观察组患者的免疫功能进一步提高，且肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差、呕吐等症状的改善情况均优于对照组。观察组患者的近期有效率由25 %提高到47.5 %，疾病控制率由55 %提高到82.5 %。因此，中药外治法与内服汤剂相结合可进一步降低肝癌患者的肿瘤指标，减轻肿瘤负荷，改善患者的免疫功能及主要症状，从而提高患者的生活质量，有效延长中晚期肝癌患者的生存期。该方法操作简单，安全有效，易于让患者接受。但由于本研究收集样本数量较少、随访时间较短，下一步计划通过开展大样本、多中心、随机双盲的临床研究丰富本研究内容，以期为中晚期肝癌患者提供一种更加科学合理、更为有效的治疗方案。