前庭性偏头痛治疗进展与航空医学鉴定

欧阳汤鹏，徐先荣，田建全，翟丽红，刘慧鑫，张晓倩

1海军青岛特勤疗养中心 眩晕诊疗中心，山东青岛 266000；2空军特色医学中心 航空航天眩晕诊疗研究中心，北京 100142

前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)是一种反复发作性的眩晕疾病，眩晕发作多伴有偏头痛、畏光、畏声、视觉先兆的偏头痛性症状，或伴有偏头痛病史[1]。既往被称之为“偏头痛性眩晕”“偏头痛相关性眩晕”“偏头痛相关性前庭病”等。2012年国际Barany协会和国际头痛协会将其正式命名为“VM”，并制定了相应的诊断标准[2]。VM是继良性阵发性位置性眩晕之后，引起反复发作性眩晕的第二大常见原因，约占眩晕疾病谱的10%[3]。近年来飞行人员VM检出率呈增高趋势，是飞行人员眩晕疾病谱排名第2位的疾病[4]。目前VM发病机制尚未阐明，主流假说机制包括皮质扩散抑制学说、神经递质异常、三叉神经血管功能障碍、离子通道功能不全、中枢信号整合异常和遗传假说等[5]。近年来随着对其发病机制认识的不断深入，VM的治疗有了较大进展。本文对VM治疗及VM航空医学鉴定的研究进展进行综述。

1 VM的药物治疗

1.1 急性发作期药物治疗 VM急性期治疗的主要目是缓解症状，减轻患者痛苦程度。由于目前VM发病机制尚不十分清楚，因此国际上没有对VM急性期药物治疗指南达成共识，其治疗建议多基于常规偏头痛的治疗药物。目前仅有少数几个针对VM急性期药物治疗的随机对照研究，主要为曲坦类药物。Lempert和Brebvern[6]对入组的10例VM急性期患者予以佐米曲普坦(2.5 mg/d)治疗，结果显示38%的患者眩晕症状缓解，而对照组缓解率只有22%。加利福尼亚大学一项早期研究纳入了111例“偏头痛相关性眩晕/头晕”患者，通过回顾性分析发现61%的服用舒马曲坦的偏头痛相关性眩晕患者发作频率较治疗前减少50%以上[7]。近期意大利开展的一项多中心回顾性研究发现55%的患者在急性发作期服用阿莫曲坦眩晕症状完全缓解，另有28%的患者VM发作频率减少50%以上。此结果表明阿莫曲坦可有效缓解VM急性期患者的头痛和眩晕症状，且推荐剂量为12.5 mg/d[8]。

1.2 预防性药物治疗 预防性用药旨在降低头痛和头晕发作频率，减轻发作程度，减少失能，增加急性发作期治疗的有效性[9]。

1.2.1 β-受体阻滞剂 普萘洛尔是VM预防性治疗中最常用的一种β-受体阻滞剂。其主要作用机制可能为通过降低血小板聚集和黏附、组织血管扩张、稳定细胞膜和增加脑组织供氧而缓解VM症状。在土耳其开展的一项随机对照研究证实了普萘洛尔可有效控制VM症状，33例VM患者口服普萘洛尔40 mg (1次/d)，1周后调整为40 mg(2次/d)，服药4个月后患者主观眩晕程度评分由7.3 ± 0.3降至2.1 ± 0.4，头晕残障量表(dizziness handicap inventory，DHI)评 分 由55.8 ± 2.7降至31.3 ± 3.7[10]。巴西的一项回顾性研究结果显示，普萘洛尔治疗后VM患者眩晕和头痛强度视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)较治疗前降低4.75分，但是该研究样本量较小，仅纳入7例符合入组标准的VM患者[11]。近期一项前瞻性研究入组了38例VM患者，接受普萘洛尔40 mg (2次/d)，治疗6～32个月，结果显示眩晕月发作频率较治疗前显著降低(13.0 ± 3.6vs0.5 ± 0.1)，DHI评分也显著降低(50.21 ± 22.39vs9.31 ± 9.86)[12]。

1.2.2 钙通道阻滞剂 氟桂利嗪是一种具有抗多巴胺特性的非选择性长效钙离子通道阻滞剂，可阻止大脑皮质受刺激后产生的兴奋性电位传向前庭神经核[13]。印度的一项随机对照试证实了氟桂利嗪治疗VM的有效性，该试验共纳入48例VM患者，24例试验组患者接受了氟桂利嗪10 mg/d及倍他司汀16 mg/d，对照组接受同等剂量的倍他司汀治疗，12周后试验组有12%的VM患者处于高频率发作状态，而对照组有44%的患者处于高频率发作状态，相关不良反应为体质量增加和嗜睡[14]。另有一个小样本的回顾性研究结论显示氟桂利嗪对于VM患者眩晕症状缓解率可达90%[11]。桂利嗪同属于二苯基哌嗪类钙通道阻滞剂，临床主要用于脑血管病及认知功能障碍的治疗，国内目前未见其用于治疗VM的报道。Taghdiri等[15]的一项回顾性研究发现，24例VM患者口服桂利嗪(75 mg/d) 3个月后眩晕月发作频率较服药前明显降低[(4.02 ± 1.2)次/月vs(1.10 ± 0.9)次/月]，每次发作持续时间明显缩短[(26.20 ± 15.3) hvs(4.18 ± 3.6) h]。另有研究指出桂利嗪(20 mg，2次/d)联合苯海拉明(40 mg，2次/d)用 药6个月后眩晕月发作频率较治疗前显著降低[(5.3 ±2.1)次/月vs(2.1 ± 1.9)次/月][16]。

1.2.3 抗癫痫药物 抗癫痫药物由于可以抑制神经元的异常放电，长期以来一直用于治疗癫痫，近期研究显示其在预防性治疗VM中也有一定效果。Salmito等[11]入组了47例VM患者，予以托吡酯100 mg/d，结果显示80.9%的患者眩晕及头痛症状明显缓解。另一项回顾性研究中纳入了30例VM患者，分为两组，分别接受托吡酯50 mg/d和100 mg/d治疗6个月，结果证明托吡酯治疗后发作频率中位数较治疗前显著降低(5.5vs1.0)，且托吡酯50 mg/d与100 mg/d治疗疗效无显著差异[17]。除了托吡酯，也有文献证实了丙戊酸治疗VM的有效性，该研究纳入20例VM患者，口服丙戊酸(1 000 mg，2次/d)3个月后可显著减少VM发作次数[(5.10 ± 3.14)次/月vs(2.35 ±1.79)次/月][18]。另外，Bisdorff[19]发现拉莫三嗪(100 mg，2次/d)可有效缓解VM眩晕发作频率[(18.2 ± 11.6)次/月vs(5.4 ± 7.8)次/月]，但无法减少头痛发作频率。

1.2.4 抗抑郁药物 抗抑郁药物治疗VM的作用机制目前尚无定论，但在临床上已开始经验性使用。有研究表明文拉法辛可能通过选择性抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收，再将其从体内通过代谢途经排出以降低5-羟色胺水平，从而发挥治疗VM的作用[9]。另有随机对照研究发现文拉法辛(37.5 mg，1次/d)治疗3个月后发作频率均显著降低[(5.83 ± 3.20)次/月vs(3.09 ± 1.68)次/月][18]。还有研究报道文拉法辛(75 mg，1次/d)治疗4个月后，VM患者眩晕症状发作频率显著减少[(12.2 ±1.8)次/月vs(2.6 ± 1.1)次/月]，DHI评分大幅降低(50.9 ± 2.5vs19.9 ± 2.9)，同时还可缓解患者抑郁症状[10]。阿米替林属于三环类抗抑郁药，Salmito等[11]报道阿米替林(25 mg，1次/d)治疗3个月后VM患者眩晕症状有所改善，但差异无统计学意义。该试验样本量较少，仅纳入11例患者，值得扩大样本量继续研究阿米替林对于VM的疗效。

1.2.5 其他 乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，常用于青光眼及心源性水肿的治疗。近年土耳其一项回顾性研究发现乙酰唑胺能有效缓解VM发作，该试验纳入39例患者，予以乙酰唑胺500 mg/d治疗，3个月后眩晕发作频率中位数明显降低(4.0vs1.0)，但其感觉异常发生率达87.2%[20]。利扎曲普坦主要用于偏头痛的急性发作期治疗，匹兹堡大学的一项随机对照研究发现对于运动诱发的VM，利扎曲普坦可能为一种有效的预防用药[21]。该随机对照试验纳入25例患者，对其进行前庭诱发晕动病试验，结果显示13例接受利扎曲普坦治疗的患者诱发的晕动病症状轻微，而对照组仅2例诱发的晕动病症状轻微，其余均较重。研究组认为利扎曲普坦是可能通过调节5-羟色胺自主神经通路从而改变眩晕发生的阈值。

2 VM的非药物治疗

2.1 前庭康复 主要通过中枢神经系统与前庭系统的可塑性和功能代偿来实现。其主要目的：1)增强凝视稳定性，保证视觉清晰；2)维持躯体动态和静态稳定度，保证在静止状态和运动状态下维持头部和身体重心的相对稳定；3)减轻头晕和眩晕；4)改善日常活动能力[22]。《前庭性偏头痛诊治专家共识(2018)》指出应对VM患者及时开展前庭康复治疗[23]。该指南同时认为有强有力的证据表明，前庭康复治疗对VM患者有显著且实质性益处，甚至可以作为独立的治疗方案。VM患者处于急性期时往往眩晕症状较重，此时患者耐受程度差，因此应在间歇期安排前庭康复治疗。另外，尽管VM目前归类于中枢性前庭疾病，但其可以继发外周性损害，表现出外周性前庭疾病的症状及体征。前庭功能检查结果多数提示为轻度中枢性或外周性异常，甚至实验室检查可全部正常[24]。故不同的患者康复方案的选择上不尽相同，需完善基线评估后(包括问卷、量表和前庭功能检查)，依据病变性质、系统、部位、程度等选择适合患者的康复方案。

国内前庭康复应用较晚，早期主要在飞行人员中开展，因为多数前庭疾病可导致飞行人员的飞行生涯过早终结，会给国家和飞行人员个人均造成巨大损失。飞行人员用药受到严格的限制，大多数治疗眩晕的药物可抑制前庭功能，不利于疾病恢复阶段前庭功能代偿的建立。为此，空军特色医学中心徐先荣教授团队从20世纪80年代就一直致力于通过前庭康复手段解决飞行人员眩晕疾病。近年来随着飞行人员VM诊出率不断提高，徐先荣等[25]根据飞行人员VM患者临床表现、前庭检查结果、治疗情况以及飞行职业特点选择个性化的康复方案。

国外学者针对VM普通患病人群也开展了部分研究。匹兹堡大学康复中心的研究者回顾性分析了39例“偏头痛相关性前庭病”，针对不同患者前庭功能受损情况个性化制定前庭康复方案，包括前庭适应训练、感觉代偿训练及步态和平衡训练[26]。该研究随访对象接受前庭康复治疗1～17个月。前庭康复治疗结束后71.8%的患者DHI得分显著降低，61.5%的患者特异性活动自信量表(activity-specific balance confidence scale，ABC)评分提升，64.1%的患者动态步态指数(dynamic gait index，DGI)明显升高。另外，有部分患者在接受前庭康复治疗同时服用抗偏头痛药物，与未进行药物治疗只进行前庭康复的患者相比，联合治疗患者DHI及DGI评分改善更显著。

匹兹堡大学进行的另一项回顾性临床研究调查了60例前庭功能障碍患者，根据是否合并偏头痛病史分为两组[27]。两组患者同时接受前庭康复治疗，主要包括前庭适应性训练及功能性活动相关训练。平均治疗时长为3.3个月，期间平均随访次数为4.1次。结果显示前庭功能障碍合并偏头痛组DHI、ABC及DGI评分平均改善11分、12分、4分，而前庭功能障碍组上述评分平均改善22分、25分、4分。提示两组患者均从前庭康复治疗中明显获益。

美国海军医学中心进行的前瞻性研究纳入34例“偏头痛相关性头晕”患者，在专业的前庭康复治疗技师指导下进行6个月~ 3年的前庭康复训练，训练项目包括前庭-眼反射训练、颈-眼反射训练以及本体感觉训练[28]。参与者每周接受专业治疗师指导1次，每天在家锻炼2次，与治疗前相比，前庭康复治疗结束后患者DHI评分、ABC评分及DGI评分均明显改善。但该研究纳入的患者在接受前庭康复治疗的同时也在服用抗偏头痛药物治疗，且缺乏合适的对照组，因此无法明确前庭康复治疗对患者的获益程度。

Vitkovic等[29]对比20例VM患者接受前庭康复治疗前后效果，参与者需完成6个月的前庭康复治疗，包括凝视稳定、平衡和步态再训练。每天进行3次家庭前庭康复训练，每次持续15 min。研究期间治疗师分别于第2周、第5周、第9周进行门诊随访，视患者康复效果调整康复方案。治疗师用DHI及ABC量表评估，结果显示6个月后DHI评分显著降低(52.80 ± 4.09vs43.23 ± 5.16)，ABC评分明显升高(57.95 ± 4.54vs72.10 ± 4.50)。提示前庭康复可有效改善患者平衡和眩晕症状，尤其对前庭功能损害轻但主观眩晕症状重的患者效果更明显。另有一项随机对照试验，包括部分VM患者(251例中的28例)，专业治疗师在试验前5 d住院期间教会患者前庭康复治疗方法，出院后在家完成4个月的前庭康复治疗。主要基于前庭-眼反射和前庭-脊髓反射进行康复训练，每天进行3次，总共持续30 min。28例参与者在第1个月和第4个月回访评估，头痛发作频率较治疗前降低[(5.36 ± 2.36)次/月vs(2.96 ± 2.28)次/月]，结果表明VM患者可从前庭康复治疗中获益[30]。

虽然上述研究表明前庭康复是治疗VM的有效手段，但前庭康复过程需要患者长期坚持锻炼，因此存在患者依从性差的问题。近年来虚拟现实技术逐渐应用于前庭康复领域。虚拟现实技术可通过头盔显示器、电脑显示屏或投影屏幕等设备创造不同视觉场景，使患者感觉置身于现实运动空间中，根据患者训练目标设置不同运动场景，辅助患者进行头、眼及身体协同锻炼，实现前庭康复的目的[31]。Cesaroni等[32]发现这种锻炼方式可降低VM患者DHI评分(37.07 ± 18.49vs14.00 ± 6.04)。虚拟现实技术使前庭康复更有趣味性，且能准确量化训练过程，提高康复效率，可能是未来前庭康复治疗领域重要的发展方向。

2.2 非侵入性迷走神经电刺激(noninvasive vagus nerve stimulation，nVNS) nVNS是一种治疗难治性癫痫的有效手段[33]。近年来，有研究发现nVNS在治疗急性发作期VM中具有广阔运用前景。Beh和Friedman[34]纳入14例VM患者，在VM症状急性发作的6 h内采取双侧nVNS治疗，每侧持续120 s，治疗前与治疗结束后相比，眩晕严重程度VAS评分明显降低(5.2 ± 1.6vs3.1 ± 2.2)，头痛严重程度VAS评分显著降低(6.0 ± 1.4vs2.4 ±1.5)，且患者无任何不良反应报告。

2.3 经皮三叉神经电刺激(external trigeminal nerve stimulation，eTNS) eTNS技术临床应用较nVNS晚，长期以来的关注点主要集中于癫痫及抑郁症治疗领域。但近期有一项单中心回顾性研究证实eTNS是一种安全、有效的治疗VM急性发作的新型无创性手段。该研究纳入19例VM急性期患者，其中15例于VM发作15 min～6 h内予以eTNS治疗，刺激电流强度1.6 mA，持续时长20 min。治疗结束后所有患者眩晕均得到缓解，眩晕VAS评分较治疗前显著降低(6.6 ± 2.1vs2.7 ±2.6)，其中有7例报告眩晕症状完全缓解，另有1例上跳性眼震在eTNS治疗后消失[35]。

3 VM的航空医学鉴定

飞行人员患VM并非少见，李婷婷等[36]回顾性分析了1984 - 2018年因眩晕病住院的153例飞行人员，结果显示VM是飞行人员眩晕排名第6位的病因。由于VM的诊断标准发布较晚，早期认识不足，导致该研究纳入的106例所谓原因不明的飞行人员眩晕患者中大部分符合现行VM确定或可能诊断标准而在当时未能明确诊断，使飞行人员VM检出率一直被低估，但出于对飞行安全的考虑，当时所做的飞行结论是正确的。另一项回顾性研究纳入了2012 - 2014年因各种原因而引起不同程度眩晕的47例军事飞行人员，结果表明VM在飞行人员眩晕疾病谱中排名第2，仅次于良性阵发性位置性眩晕[37]。

目前，随着对VM疾病认识的不断深入，临床医师已经能够准确识别飞行人员中的VM患者，VM检出率逐渐增高。VM的航空医学鉴定是关乎飞行安全的重大问题，美国空军《医学标准指导》[38]及《特许飞行指南》[39]指出，由于VM发作不可预测，故所有类型飞行人员均不合格，但其没有明确是否包括可能的VM。徐先荣教授团队结合VM临床表现、近年来VM的诊治进展及飞行人员职业特点，对确定的和可能的VM者，飞行学员医学选拔、地勤人员改空勤人员、単座机飞行员均不合格；对可能的VM者，治疗后空中战勤和空中技勤人员经6个月观察、双座机飞行员经1年观察无复发可放飞，但需定期复查，航医在飞行体检时应严格把关[40-41]。