早期新生儿死亡病因学研究进展

范懿隽，程 雁，王 杨

(1.安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥 230601；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022)

早期新生儿死亡(early neonatal death，END)属于围产儿死亡的一部分，其定义为新生儿出生后0～6天死亡。新生儿死亡对于孕妇及家庭而言是个突然又沉重的打击，也会对医务工作者造成巨大的心理压力。一般认为早期新生儿死亡与产时情况及处理、出生后护理和疾病有关[1]，但是仍有相当一部分病因不明，一些窒息后发生严重合并症的婴儿常归结为围生期合并症，不仅使围生期新生儿死亡率难以下降，同时也给产科医务工作者带来困扰，甚至造成医患矛盾。关注识别早期新生儿死亡病因并强化护理保健措施，对于降低可预防的早期新生儿死亡意义重大；对一部分存在先天缺陷或不可避免死亡病例，指导其父母再妊娠时注意产前诊断及出生后及时检查也可能有一定的价值。

1早期新生儿死亡的流行病学

2019年国内陈金秋等研究显示早期新生儿死亡的发生率为1.47‰～9‰，低于死胎的发生率，但是远高于婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome，SIDS)。早期新生儿死亡率与经济状况、卫生条件和区域差异有很大关系。从流行病学角度而言，早期新生儿死亡与死胎、死产有一定平行度，但其发病情况与婴儿猝死综合征并不一致。在早期新生儿死亡中，发生于产后第一个24小时的死亡率最高。一项回顾性分析15年的法医数据显示，大多数新生儿死亡(66.7%，56/84)发生在出生后24小时内，其死亡的主要原因是羊水吸入、胎粪吸入综合征或肺透明膜疾病引起的窒息和先天性畸形，这一人群中男性新生儿占多数[2]。

2早期新生儿死亡病因及可能机制

2.1妊娠相关疾病

有研究表明，男性婴儿、存在先天畸形、早产、低出生体重和5分钟Apgar评分低于7分等是早期新生儿死亡最常见的相关因素[3]，其中后三项与母亲合并症有密切关系，如严重的妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、宫内感染、胎盘早剥、Rh血型不合、抗磷脂综合征等。上述母体合并症及并发症可导致胎盘的局灶或大面积梗死使胎盘灌注不足，也可导致脐带内血栓形成，进而发生慢性或急性的胎儿供血不足，可引起胎儿宫内死亡，也可引起新生儿缺血缺氧、窒息，甚至死亡等。

2.2妊娠期有害因素暴露

目前已知吸烟对脑干烟碱受体表达的毒性作用是不明原因早期新生儿猝死的重要原因之一[4]。孕期吸入含有尼古丁的烟雾可显著影响α7-烟碱乙酰胆碱受体，这种受体在围产儿接受乙酰胆碱能投射脑干区域的发育中起重要作用。瑞典女性吸烟比例较高，在1999至2010年对全国范围内851 371例单胎活产儿进行多因素逻辑回归模型检验的研究中发现，吸烟者的早期新生儿死亡率有所增加(调整OR=1.37，95%CI：1.11～1.71)[5]。围产期酒精暴露(perinatal alcohol exposure，AE)对自主神经功能亦有影响。在胎儿酒精谱系障碍(FASD)大鼠模型中，Stettner等[6]研究了舌下核(XIIn)和迷走神经背核(Xdn)两个脑干核的神经化学及神经解剖学改变，发现AE大鼠的5-羟色胺(2A)-R染色和c-Fos染色均呈升高趋势，提示激活增强。这会导致胎鼠的运动神经元丧失，从而危及上呼吸道的控制；并从理论上而言可以增加FASD患儿上气道阻塞和早期新生儿猝死的风险。

2.3新生儿发育异常

2.3.1中枢神经系统的异常

羊水和胎粪的吸入是早期新生儿死亡的最常见原因之一，但深入研究发现这可能仅仅是一个表象[2]。有意大利学者指出，对于不明原因、突然的早期新生儿猝死，应对其呼吸、心血管、消化和觉醒功能的调控结构进行准确的形态学检查[7]。一项对大量围产儿或婴儿早期猝死病例的组织病理学研究显示，很多病例的自主神经系统(尤其是弓状核发育不良)和心脏传导系统(副房室传导通路)均发生了频繁而明显的改变[8]。还有报道发现，足月儿可因脑干调节呼吸部位的发育异常出现异常呼吸增强，导致羊水吸入性肺炎而诱发早期新生儿死亡[9]。斜方体后核位于脑干的延髓腹后侧，是延髓网状结构的一部分，有发起呼吸节律的呼吸固有神经元，这些神经元如同呼吸活动的发动机。这一区域严重发育不良可导致新生儿呼吸节律紊乱。早期皮肤接触被认为对新生儿有利，然而发生于皮肤接触中的早期新生儿死亡可能也与神经中枢的调节功能有关。Lavezzi等[10]对22例足月不明原因早期死亡的新生儿(early sudden infant death syndrome，eSIDS)和10例按年龄匹配的已知死因患儿脑干进行深入病理解剖，在22例eSIDS中发现19例有明显的脑干神经结构异常，而对照组脑干神经结构异常发生率则明显降低。虽然发现了上述现象，但引起这些改变的具体病因尚未完全阐明。

2.3.2消化系统的异常

消化道闭锁手术或早产低出生体重儿因出现坏死性小肠结肠炎也是常见的早期新生儿死亡原因，不恰当的喂养、产后即刻复苏、生后第一天就开始接受机械通气、胎盘早剥、脐带绕颈或宫内胎盘供血不足是导致新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)发病的重要危险因素。先天性巨结肠并不罕见，现坏死性小肠结肠炎导致早期新生儿死亡不多见，但亦有报道[11]。因此，加强对新生儿出生后观察和护理，早期发现胎便异常在此类疾病识别中十分重要。

2.3.3其他

严重的肺囊腺瘤、膈疝、复杂的先天性心脏病等如未得到及时诊治均可成为早期新生儿死亡的原因。有早期个案报道显示，如常染色体显性遗传疾病的新生儿肌强直营养不良，可伴有羊水过多和新生儿早期死亡[12]。

2.4产后护理不当

对于新生儿而言，产后第一天是最为脆弱的时期。巴西的一项针对10 675例出生体重正常(≥2 500g)且无畸形的早期新生儿因围产儿窒息死亡的研究显示，有71%的新生儿死于出生后第一个24小时[13]。另外，意外窒息导致的早期新生儿死亡并不罕见，尤其是皮肤接触或与母亲同床而眠的时候[14]。目前不再推荐婴儿俯卧位睡姿，因为有学者认为俯卧位可增加窒息发生率，但即使是发达国家，如美国，近20年新生儿出生后猝死率并未下降，由于睡眠不安全导致的猝死率甚至有所上升，其中29.2%发生于早期新生儿期。母儿皮肤接触有利于增加母子间的感情交流，但有部分早期新生儿意外死亡发生于皮肤接触过程中，这可能与神经中枢的调节功能有关。桥状核是一个重要的呼吸中枢，其延迟发育可作为发生皮肤接触时早期新生儿猝死的病因解释之一[8]。

2.5遗传代谢性疾病

随着医学的发展，部分学者认为早期新生儿死亡相当一部分与遗传和代谢因素有关。然而由于出生时间过短，表型特点尚未显现，表型-基因型相关性不能明确，给诊断带来了一定的难度。目前发现的遗传代谢性疾病多以代谢功能障碍为表现，其中在新生儿期起病的有100多种，病情严重。一般是特定基因表达异常而导致的特定酶、受体或其他功能蛋白的作用异常，引起机体细胞和器官中生化反应的异常，反应底物或部分中间产物在体内大量蓄积，并引起一系列的临床表现。如先天性肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症(carnitine-acylcarnitine translocate deficiency，CACTD)是一种常染色体隐性的致命性疾病。肉碱-酰基肉碱转位酶(carnitine-acylcarnitine translocase，CACT)是位于线粒体膜的脂肪酸转运系统的一部分，由于CACT缺陷致长链酰基肉碱不能进入线粒体内膜参与脂肪酸β氧化导致脂肪酸氧化障碍。该疾病表现为运动障碍、低血糖、高血氨，临床症状急剧恶化。虽然文献多为散发、个案报道，但是这种疾病在中国人群并不罕见。几乎所有患儿均于出生后48小时内起病，病情进展迅速，即使早期识别，一部分患儿因治疗效果不佳而死亡。所有患儿均被证实存在CACT基因变异，有IVS2-10T>G、c.199-10T>G及新的c.1A>G等突变[15]。其他如中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD)是脂肪酸氧化最常见的先天缺陷。这种情况可能导致细胞能量不足，并导致严重的临床事件，如低酮性低血糖、雷氏综合征和猝死。对中链酰基辅酶A脱氢酶编码基因(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase，MCADM)的基因分析证实了存在纯合性移码突变c.244dup1(p.Trp82LeufsX23)，这一纯合突变基因型可以解释新生儿发生早期异常死亡的原因。

3病因评估方法

孕期高质量超声检查对于发现新生儿致死性畸形有着极其重大的意义，其包括出生后可矫治的复杂先天性心脏病、消化道闭锁、膈疝、肺囊腺瘤等。通常在孕18～24周进行产前筛查超声。由于超声医师经验丰富，仪器分辨率提高，目前对于心脏、面部异常的宫内诊断率非常高。超声检查无创无痛，可重复性检查，对于消化道异常的诊断价值高于核磁共振检查。

对于未明确死亡诱因的病例，加强对尸检工作的推动，尤其是对心脏传导系统和中枢神经系统的深入病理组织学解剖以发现潜在疾病是必要和有益的。2018年国内马进等研究认为，由于死亡后的温度、湿度和个体差异会影响病理解剖的准确度，因此死后尸体迅速放置于-20℃的低温环境中，DNA几乎不发生降解；而如果没有合适的保存条件，死后48小时自溶的细胞会达到相当的比例。

随着产前诊断技术的发展，有部分原因不明的死亡病例，尤其是外观无异常者，通过全基因组测序和生物信息过滤技术，能够明确早期新生儿死亡的病因。Armes等[16]对16个病例进行全基因测序，发现有2例死因确定(基因：COL2A1和RYR1)，另外6例可推测与遗传原因有关(基因：ARHGAP35、BBS7、CASZ1、cri1、DHCR7、HADHB、HAPLN3、HSPG2、MYO18B和SRGAP2)。其他新生儿遗传代谢性疾病如CACTD、丙酮酸血症、戊二酸血症、高酪氨酸血症等均有死亡病例报道。随着现代医学科技的发展，早期诊断遗传代谢性疾病已成为可能，应用于临床的尿液气相色谱-质谱检测技术为部分早期新生儿死亡原因提供了新的诊断方法，串联质谱仪在这类疾病诊断中的敏感性可达97.67%，特异性可达99.28%。在当前的技术条件下，应用代谢物筛选和全基因测序相结合的方法可成为确定遗传因素相关死因的重要技术手段，目前价格较昂贵，但相信随着技术的成熟和普及，其费用亦将有所下降。

4预防和治疗

对于存在妊娠合并症的患者，孕期应该严格分级诊疗，提高产检质量，加强高危监测，积极治疗母体疾病。在尽可能保证母胎安全的前提下延长孕周是预防早期新生儿死亡的有效措施。对于孕期检查出合并发育异常的新生儿，早期诊断和早期治疗常可以得到满意的结果。如消化道异常的新生儿，产后无喂养状态下转诊至有手术条件的医院，对手术成功率及预防术后并发症有极大的意义。对于部分产后窒息的事件，护士可以通过鼓励母乳喂养，指导产妇与新生儿之间不间断的皮肤接触，有效的护理监督可能对预防窒息有一定帮助[17]。有研究指出，新生儿出生后2小时内指导母亲与其正确的皮肤接触姿势及床的角度倾斜15°～45°等简单的措施均有利于新生儿血液动力学和呼吸的平稳，从而减少早期新生儿猝死的发生[18]。此外，应提高对新生儿期起病的遗传代谢性疾病的认识，对于在新生儿期起病早(发病时间最早可在出生24小时内)、发病急、病情进展快、常规治疗效果差，伴或不伴异常分娩史的病儿警惕新生儿遗传代谢性疾病，针对病因治疗往往可挽救新生儿的生命。因此，有学者提倡对所有突然和/或意外死亡儿童(包括尚未抽取血液进行常规新生儿足底血斑检测者)的血液/血浆和尿液中的氨基酸和酰基肉碱进行广泛的分析，以寻找出可能的死亡原因，并可对其父母未来再次妊娠提供警示[19]。