临床药师参与经皮冠状动脉介入术后1年再入院患者1例抗血小板个体化治疗

李越然，许慧芳，刘俊，栾家杰

患者，男，54岁，于2018年8月10日因活动后心前区不适，来我院进一步诊治，门诊心电图示：窦性心律，广泛ST-T改变。拟“冠心病、高血压病(很高危)”收住心内科。2018年8月13日行冠状动脉造影+PCI术，冠状动脉造影示：左主干(LM)末端50%狭窄，左前降支(LAD)全程弥漫性狭窄，中段最重75%狭窄，左回旋支(LCX)全程弥漫性狭窄，最重80%狭窄，右冠(RCA)近中段弥漫性狭窄，中段最重95%狭窄。于RCA右室支远端置入3枚支架。患者症状好转，予以出院。出院医嘱：硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服每天1次、阿司匹林肠溶片0.1 g口服每天1次、阿托伐他汀钙片20 mg口服每晚1次、苯磺酸氨氯地平片5 mg口服每天1次、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg口服每天1次，并嘱患者注意休息，避免劳累，预防感染，定期复查血常规、血生化、血脂、心电图、心脏彩超，心内科、内分泌科随诊。2019年8月5日，患者近日再次出现活动后胸闷不适，为求进一步诊治，再次入院。患者高血压病3年，口服苯磺酸氨氯地平、琥珀酸美托洛尔缓释片，血压控制尚可。否认肝炎、结核等传染病史，既往行右尺骨骨折切开复位内固定术，肝右下叶血管瘤切除术史，无食物、药物过敏史。入院查体：T 36.6 ℃，P 70 次/min，R 19 次/min，BP 114/68 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，无异常搏动，HR 70 次/min，律齐，未闻及额外心音。双下肢未见明显水肿。神经系统检查未见明显阳性体征。实验室检查：血常规、血生化检查未见异常；胸部X线平片：胸廓等称，两肺纹理清晰，两侧肺门无扩大增浓，斜位心影，双侧隔面光整，肋膈角锐利，基本正常。心电图：窦性心律，ST-T改变。临床诊断：冠心病，高血压病2级(很高危)，冠脉支架植入术后。

入院后完善相关检查并给予阿司匹林肠溶片100 mg口服每天1次、硫酸氢氯吡格雷片(泰嘉)75 mg每天1次联合抗血小板治疗；苯磺酸氨氯地平片5 mg每天1次、琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg每天1次降压治疗；阿托伐他汀钙片20 mg每晚睡前1次调脂治疗；单硝酸异山梨酯片20 mg每天2次扩张血管，预防心肌缺血。入院第4天行左、右冠状动脉造影，结果显示：LM末端50%狭窄，LAD全程弥漫性狭窄，中段最重90%狭窄，LCX发出钝缘支(OM)前后80%狭窄,OM近段90%狭窄，RCA原支架内形成少量斑块。LAD及LCX为此次“治疗”血管，征得患者家属同意后，决定行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗，于LAD中段置入1枚支架，于OM狭窄处置入1枚支架，TIMI血流Ⅲ级。术后给予阿司匹林肠溶片100 mg每天1次和氯吡格雷片(泰嘉)75 mg每天1次，常规双联抗血小板治疗。抗血小板治疗5 d，临床药师考虑患者病情较严重，建议临床医师进行氯吡格雷基因检测，包括细胞色素氧化酶2C19(CYP2C19)、三磷酸腺苷黏合转运体B1(ABCB1)及对氧磷酶1(PON1)以及血栓弹力图检测。基因检测结果显示CYP2C19为*3/*3型，ABCB1 3435为CT型， PON1 576为GA型。临床药师分析患者基因检测提示CYP2C19属于弱代谢性型、PON1属于中间代谢型，因此患者服用氯吡格雷后，机体对氯吡格雷处置能力可能明显减弱，常规剂量(75 mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，从而无法发挥较好的抗血小板作用。血栓弹力图显示，血小板抑制率花生四烯酸(IPAAA)为94.9%(IPAAA参考值>50%)，血小板抑制率二磷酸腺苷(IPAADP)为37.1%(IPAADP参考值>75%)，且血栓弹力图检测提示血小板高反应性。结合患者病情及检测结果，建议采用替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治疗。患者症状较前缓解，要求出院，鉴于各项指标已正常，遂于8月13日出院。出院医嘱：替格瑞洛片90 mg口服，早、晚各1次；阿司匹林肠溶片0.1 g口服，早1次；雷贝拉唑30 mg，早餐前1次；阿托伐他汀钙片20 mg口服，睡前1次；苯磺酸氨氯地平片5 mg口服，早餐前1次；琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg口服，早1次。

2019年9月11日，患者术后1个月随访，随访期间患者自述偶发胸闷现象，但症状较之前减轻。血常规、血生化、肝肾功能等检查无异常变化，血栓弹力图检测IPAADP为95.3%，临床药师结合血栓弹力图检测结果认为患者IPA达标，但心电图示HR偏慢(54 次/min)，建议患者将琥珀酸美托洛尔缓释片剂量再减半，2周后再复查心电图。抗血小板治疗继续采用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛治疗，其他药物治疗方案不变。2019年9月23日，患者于门诊监测心电图示HR正常(68 次/min)，无其他不适，遂建议患者坚持规律服用药物，定期监测血压、血糖及血脂，合理膳食，低盐低脂饮食，门诊定期随诊。

讨 论冠心病是目前威胁人类健康的常见疾病，病因是冠状动脉粥样硬化，使管腔狭窄或闭塞，从而导致心肌缺血、缺氧或坏死，属于缺血性心脏病。治疗方法主要包括药物治疗、介入治疗及手术治疗等，PCI已成为治疗冠心病的常用重要手段，但术后仍常发生支架内再狭窄等不良心血管事件。如何有效预防和避免PCI术后患者再次出现心血管不良事件是现今医学研究的关注点。

目前冠心病是临床常见的心血管疾病，由冠状动脉粥样硬化病变所引起，可导致心肌缺血缺氧，若治疗不及时，可进展为心肌梗死，甚至发生猝死[1-2]。PCI是目前临床冠心病治疗的重要手段[3]，氯吡格雷是治疗和预防PCI术后冠脉粥样硬化复发的首选口服抗血小板药物。

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体抑制剂，通过抑制血小板活化、聚集发挥抗血小板作用[4]。氯吡格雷和阿司匹林被认为是防治心脑血管疾病的药物基石，广泛用于预防PCI术后支架内血栓形成[5]。然而，部分患者可能存在氯吡格雷抵抗现象，抗血小板治疗时，由于疗效不佳，发生支架内血栓、心肌梗死等心血管不良事件。研究证实，基因多态性是机体出现氯吡格雷抵抗的一项重要因素，特别是CYP2C19的基因多态性。

氯吡格雷是一种前体药物，通过CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2等肝药酶代谢为活性产物后，才能发挥抗血小板作用[6]。CYP2C19具有基因多态性，其功能基因缺失会导致患者不良心血管事件发生率增加。CYP2C19等位基因存在CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3及CYP2C19*17四种表型，*1是CYP2C19介导代谢的功能等位基因；*2和*3是非功能等位基因，其会降低CYP2C19酶的活性，减少氯吡格雷活性代谢产物的生成，导致血小板聚集抑制率降低；*17是功能增强等位基因，增强CYP2C19酶活性[7]。CYP2C19基因多态性不仅存在个体差异，还存在显著的种族差异，在亚洲人群中CYP2C19*2和CYP2C19*3基因突变率远高于白种人群[8-9]，并且与心血管风险增加密切相关。因此，氯吡格雷抵抗的发生与CYP2C19基因多态性可能有非常显著的联系。

血栓弹力图采用物理和化学方法动态评估体内凝血因子、纤维蛋白及血小板功能状态，通过血小板图可评估血小板抑制情况，从而预测血栓或出血风险，有助于实现抗血小板个体化治疗。安鑫等[10]采用血栓弹力图检测缺血性卒中患者IPAAA和IPAADP，有效提高阿司匹林和氯吡格雷疗效。与临床广泛采用的光学比浊法检测血小板聚集率比较，血栓弹力图与光学比浊法检测结果具有较好的线性关系，并具有检测重复性好、可定量检测且人为干扰因素低等优势[11]。

本案例中，临床药师利用基因检测和血栓弹力图检测对患者抗血小板治疗方案给予指导。患者1年前通过PCI术治疗冠心病，术后患者服用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片进行抗血小板治疗，此次入院冠脉造影术检查发现右冠原支架内形成少量斑块及其他血管病变加重，临床药师考虑可能与氯吡格雷抵抗发生有关，故建议临床医师进行氯吡格雷基因检测，医嘱采纳。结果发现患者CYP2C19为弱代谢型(*3/*3)，PON1为中间代谢型(GA)，临床药师认为机体对氯吡格雷代谢存在功能缺陷，考虑可能存在氯吡格雷抵抗风险，且血栓弹力图示IPAAA94.9%，IPAADP37.1%，IPAADP未达标，但患者对阿司匹林应答性较好，遂建议调整方案为阿司匹林联合替格瑞洛。替格瑞洛是一种选择性ADP受体拮抗剂，不受CYP2C19基因影响，对于弱代谢型患者，其对血小板抑制作用优于氯吡格雷。患者按照出院医嘱规律用药1个月后，随访复查，血常规、血生化、肝肾功能等检查正常，血栓弹力图示IPAADP95.3%。抗血小板治疗方案目前观察有效。临床药师通过基因检测和血栓弹力图检测，全面评价药物治疗效果，对患者提供药学监护和用药教育，从而确保患者用药安全、有效。