重症患者使用利奈唑胺致血小板减少1例

张艳仙，王新宇，邹艳红，蒋睿，张福莉

对于利奈唑胺而言，其针对青霉素耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐万古霉素肠球菌表现出的抗菌活性均较显著。其在抗菌作用机制方面较独特，与其他抗菌药物不会轻易表现出交叉耐药现象，呈现稳定化学性质，给药途径为口服及静脉滴注，但应用后存在血小板减小的不良反应现象，从而使临床应用受到限制[1-2]。本文通过1例重症患者使用利奈唑胺引起血小板减少的病例分析，为临床的药物治疗提供参考。

1 病例资料

患者，男，64岁，体质量70 kg，因“因右小腿破溃、疼痛1周，流血不止1 h”于2019年6月17日收住我院骨三科。入院后予对症换药处理，发现患者腹胀明显，出现腹泻，继而血压难以维持，予积极补液、对症支持治疗后无明显好转。患者脑萎缩17年，心力衰竭、胸腔积液1年，2012年行双侧胫腓骨下段骨折钢板内固定术，术后发生右侧钢板断裂。否认传染病史，预防接种史不详，否认输血史、否认食物或药物过敏史。查体：一般情况差，嗜睡状，查体配合，自诉腹胀较前稍缓解。面罩吸氧5 L/min，呼吸18 次/min，SpO288%，听诊双肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿啰音。BP 78/46 mmHg，腹胀，腹肌稍紧，脐周压痛，无反跳痛，肠鸣音活跃。双下肢可见花斑，右小腿下段后屈畸形，下段皮肤可见约4 cm×5 cm、3 cm×3 cm皮肤破溃，流血。右小腿下端皮温高，创口触压痛，未触及骨擦感。ECG示：窦性心率，HR 96 次/min，律齐。诊断：(1)休克原因待查(低血容量性？感染性？)；(2)腹胀、腹泻查因；(3)右小腿下段皮肤软组织破溃并感染；(4)双侧胫腓骨陈旧性骨折；(5)慢性心力衰竭；(6)胸腔积液。考虑患者血压低，随时可能出现呼吸、心跳骤停，6月18日转入重症医学科。血压维持差，氧合差，意识嗜睡，行气管插管，呼吸机辅助呼吸。结合病史考虑为肠道感染，感染严重，已出现感染性休克，予亚胺培南西司他丁钠0.5 g静脉滴注每6小时1次抗感染治疗，予抑酸护胃、营养支持、维持水盐电解质平衡对症支持治疗。6月19日感染指标升高明显，考虑存在右下肢皮肤软组织感染，给予盐酸万古霉素0.5 g静脉滴注每12小时1次抗感染治疗。6月25日患者血肌酐降至正常，调整万古霉素1.0 g每12小时1次，加强抗感染治疗。7月5日亚胺培南西司他丁钠和万古霉素使用超14 d，患者体温高峰及感染指标情况较前明显好转，更换为克林霉素0.9 g静脉滴注每6小时1次抗感染治疗，同时加用氟康唑200 mg静脉滴注每天1次抗真菌治疗。7月7日患者逐渐出现全身皮疹，且逐渐加重，予抗过敏等处理后无好转，考虑感染所致。7月11日实验室检查：白细胞(WBC)8.4×109/L，红细胞(RBC)3.45×1012/L，血红蛋白(Hb)107 g/L，PLT 143×109/L，肌酐(Cr)162 μmol/L，肾小球滤过率(GFR)40.39 ml/min，降钙素原(PCT)94.57 ng/ml，感染指标明显增高，予利奈唑胺600 mg静脉滴注每12小时1次加强抗感染治疗。7月15日实验室检查：WBC 7.8×109/L，RBC 2.75×1012/L，Hb 85 g/L，PLT 109×109/L，Cr 135 μmol/L，GFR 48.47 ml/min，PCT 23.98 ng/ml，患者感染指标较前明显下降。7月17日实验室检查：WBC 7.4×109/L，RBC 2.52×1012/L，Hb 77 g/L，PLT 88×109/L，Cr 126 μmol/L，GFR 51.93 ml/min。7月25日患者双下肢及全身、双上肢皮肤软组织红肿情况较前明显好转，PCT 1.52 ng/ml，感染指标已明显下降。7月26日实验室检查：WBC 4.3×109/L，RBC 2.84×1012/L，Hb 97 g/L，PLT 46×109/L，Cr 104 μmol/L，GFR 62.92 ml/min。分析利奈唑胺的应用使得患者呈现出血小板减少现象，通过对患者感染情况加以结合，建议停用利奈唑胺，继续氟康唑抗真菌治疗，余无特殊处理。7月30日实验室检查：WBC 6.0×109/L，RBC 2.41×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 67×109/L；8月1日实验室检查：WBC 5.9×109/L，RBC 2.34×1012/L，Hb 72 g/L，PLT 120×109/L，血小板恢复正常。

2 讨 论

2.1 利奈唑胺致血小板减少分析

2.1.1 不良反应关系评价：血小板是血细胞重要组成部分，参与凝血过程，在危重患者中，血小板减少是常见的临床现象。依据病理生理学分类，血小板减少主要体现为消耗增加、生成减少、异常分布、破坏增多及血液稀释方面，药师总结归纳为宿主因素、疾病因素和药物因素[3]。(1)宿主因素：妊娠、低温、大量补液或输血浆、进行体外膜氧合肺、肾脏替代治疗、人工肝治疗，安装心脏辅助装置、主动脉球囊反搏等系列原因呈现出血小板减少的现象。(2)疾病因素：对临床导致患者出现血小板减少因素进行分析，主要集中于严重感染 (细菌、病毒、真菌、寄生虫等)、溶血性尿毒综合征、血管性血友病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、Evan′s综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发免疫性血小板减少症、转移性前列腺/卵巢肿瘤、脾功能亢进等。(3)药物因素：常见引起血小板减少的药物如丙戊酸、达托霉素、利奈唑胺、干扰素、奎宁、青霉素、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、左旋多巴、磺胺、化疗药物等。本例患者入院后体温偏高，未安装心脏辅助装置、主动脉球囊反搏等装置，入院时休克，早期给予补液、输血治疗，距血小板减少发生间隔时间较长，故可排除宿主因素可能。患者诊断为休克原因待查(低血容量性？感染性？)；腹胀、腹泻查因；右小腿下段皮肤软组织破溃并感染；双侧胫腓骨陈旧性骨折；慢性心力衰竭，无上述血液系统疾病和自身免疫性疾病，虽存在严重感染，但发生血小板减少时，感染指标已明显降低，因此可排除疾病因素。患者自7月17日血小板开始降低，对照近期服用的可疑药物有亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素、克林霉素、氟康唑、利奈唑胺，亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素、克林霉素在血小板减少发生前已停用一段时间(6月18日-7月9日)，在使用利奈唑胺前已使用氟康唑(7月5日-8月1日)，期间并未见血小板异常，故排除此四者。利奈唑胺说明书中血小板减少是其偶见(发生率为0.1%～1%)的不良反应，且通常在治疗超过2周时出现。而根据文献报道，因为对于利奈唑胺导致患者出现血小板减少表现出不同判定标准，从而使得各项研究在纳入、排除标准方面呈现较大差异，使得最终研究结果出现较大差异(2.4%～78.6%)[4-5]。血小板减少发生时间短则1～2 d，长达33 d，多发生在用药后11～14 d[6-7]，一般停药后可恢复。患者使用利奈唑胺第6天开始出现血小板减少，发生血小板减少与使用利奈唑胺具有时间关联性。停药6 d后，血小板恢复正常，符合文献报道特征。通过对《中国药品不良反应报告和监测管理办法》加以了解，分析患者血小板减少与利奈唑胺有相关性。

2.1.2 作用机制：利奈唑胺导致血小板减少尚未明确具体发病机制，分析可能为：(1)利奈唑胺会对骨髓造成抑制，从而使得核细胞增殖及分化受到影响，对于血小板生成进行抑制；(2)通过对患者细胞内活性氧水平产生影响，而使得细胞表现出氧化应激的现象，使得细胞损伤血小板生成减少；(3)通过对MLC2磷酸化水平造成影响，抑制血小板释放，最终呈现出血小板生长减少现象；(4)在免疫介导反应作用下，使血小板清除呈现出一定程度增加[8-9]。

2.1.3 危险因素：研究结果显示，利奈唑胺相关血小板减少的危险因素包括用药疗程、血小板基数偏低、体质量较轻、肾功能不全、白蛋白浓度低[10-11]、肝功能状态[12-13]、超量用药[14]、高龄(>65岁)等。本例患者在应用利奈唑胺第6天出现血小板持续减少，其同时具备了肾功能不全、血小板基数偏低2个危险因素，且在应用利奈唑胺的过程中，联用了也可致血小板减少的氟康唑，发生血小板减少的风险较大。

2.2 利奈唑胺所致血小板减少的防治 按照卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》及有关文件中抗菌药物分级管理的规定，利奈唑胺属特殊使用级抗菌药物，临床上应严格掌握适应证，避免滥用，确需使用时治疗时间一般不超过2周。对于需大剂量长期治疗、存在肝、肾功能不全、血小板基数偏低(<200×109/L)、高龄(>65岁)、体质量较低等高危因素的患者，建议加强监测。患者在实施利奈唑胺治疗期间，应认真观察患者凝血功能、血常规及系列出血症状，如出现牙龈出血、静脉瘀斑及消化道出血等出血风险应及时处理。使用利奈唑胺期间，应避免与诱导骨髓抑制的其他药物(如化疗药物、免疫抑制剂)等联用。在有条件的情况下，建议可开展药物浓度监测，对于重症患者既能有效控制感染又可降低利奈唑胺致血小板减少症不良反应发生。

停用引起血小板减少的药物本身就是药源性血小板减少(drug-induced thrombocytopenia，DITP)的一线治疗措施。如表现出出血风险，需立即停用利奈唑胺。对轻度血小板减少患者而言，停止药物1周后，患者可自行恢复，或采用糖皮质激素、促血小板生成素及血小板进行干预。对于血小板减少造成患者出血风险呈现出一定程度增加或已表现出出血症状的患者，合理展开血小板输注干预。