复方杨桃颗粒的成型工艺研究

蒋璐慧，李遇春，陈俐秀，梁鹏，黄仁彬

(广西医科大学，广西壮族自治区 南宁 530021)

复方杨桃颗粒(FFYTG)处方源于民间偏方，由杨桃根、葛根、黄芪等五味药材组成，杨桃根可用于改善消化功能、止咳和治疗糖尿病[1-2]，具有解毒消肿，清热利湿的作用，主治风湿痹痛、骨节风、瘫痪不遂、慢性头风、心胃气痛、遗精、白带，本课题组前期研究表明杨桃根具有降血糖和降血脂作用[3-4]。葛根可用于治疗消渴、发热头痛、头晕、斑疹、脾虚泄泻等[5],葛根素是葛根的特征性成分和主要活性成分,据报道，葛根素具有降血糖作用[6-7]。黄芪具有抗病毒、免疫调节等功效[8]，还可以改善糖尿病的各种并发症[9-10]。该方原给药方式汤剂具有服用量大，不易携带，久置易发霉等缺点，故将该方汤剂改良为颗粒剂。本试验以吸湿率、成型率、溶化性因素为考察指标，筛选不同的辅料及其配比，并对制粒后的堆密度和临界相对湿度进行考察，为FFYTG工业化大生产提供可靠依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器 多功能提取浓缩回收机组(青州市精诚医药装备制造有限公司)；大型高速离心机(艾本德中国有限公司)；RE-52A旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)；冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司)； 电热鼓风干燥箱(上海智诚分析仪器制造有限公司)；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸易有限公司)；药用筛(浙江上虞市五四仪器厂)。

1.2 试药 葛根(批号：1611149)、黄芪(批号：1612081)等药材均购自南宁市景昌中药饮片有限公司；杨桃根(广西灵山县，由广西医科大学药理教研室提供)；可溶性淀粉(湖州展望药业有限公司；规格：500 g/瓶；生产批号：20180155)；糊精(陕西秦发糊精有限责任公司；规格：500 g/瓶；生产批号：170901)；甘露醇(湖南新绿方科技发展有限公司；规格：500 g/瓶；生产批号：17081501)。硫酸、溴化钠、硝酸钾、氯化钠、95%乙醇均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 浸膏的制备 按处方称取杨桃根、葛根、黄芪等药材，加10倍量水煎煮2次，每次1.5 h，水提液过滤，合并，浓缩至相对密度为1.05，加入95%乙醇，使药液含醇量为65%，醇沉静置18 h，离心得上清液，沉淀用少量乙醇洗涤，离心，合并上清液，减压回收乙醇，真空干燥，得干浸膏。

2.2 成型参数的考察

2.2.1 成型率的测定[11]称取适量样品颗粒依次过一号筛和五号筛，收集通过一号筛而不能通过五号筛的颗粒称重，计算成型率。

成型率=过筛后的重量/过筛前重量×100%

2.2.2 溶化性的测定 取所得颗粒10 g，加热水200 mL，搅拌10 min，观察溶化情况：全部溶化+++，轻微浑浊++，浑浊+。

2.2.3 吸湿率的测定[12-13]在玻璃干燥器内加入过饱和氯化钠溶液，于室温下放置24 h，此时干燥器内的相对湿度为75%，在一恒重的称量瓶底部放入约2 mm的颗粒，称重后置于玻璃干燥器内(称量瓶口打开)，24 h后称量，计算吸湿率。

吸湿率=(吸湿后重量-吸湿前重量)/吸湿前重量×100%

2.3 稀释剂的筛选 精密称取干浸膏适量，分别以1∶1比例与可溶性淀粉、糊精、甘露醇辅料混匀，用90%乙醇制软材后过24目筛，60 ℃烘干后比较三者的吸湿性能。

试验结果为：可溶性淀粉吸湿率为11.46%，糊精为10.68%，甘露醇为13.32%。可见，甘露醇吸湿性强，故不选用。糊精吸湿性小、但有较强的黏结性，单独作辅料使用时，软材黏度过大；可溶性淀粉性质稳定，吸湿性较糊精稍强。因此，本试验选择可溶性淀粉和糊精混合作为稀释剂。

2.4 稀释剂配伍比例的筛选 由试验结果选择可溶性淀粉和糊精作为稀释剂，按以下比例混合。通过考察颗粒成型率、吸湿率、溶化性筛选出最佳的稀释剂配伍比例。按表1进行试验，结果见表2。

表1 干浸膏与稀释剂配比表

表2 稀释剂配伍比例结果

由试验结果可知，糊精量越大，软材黏度越大，成型率越低，吸湿性越小，当可溶性淀粉∶糊精=1∶0.2时，软材黏度适中，成型率、吸湿率、溶化性均良好。

2.5 润湿剂不同浓度的筛选 由于试验所制浸膏黏性较大，因此选用浓度较大的乙醇作为润湿剂，降低黏性，达到良好的润湿效果，使颗粒易于干燥。本试验分别选用85%、90%、95%乙醇作为润湿剂，通过观察制粒情况筛选出最佳润湿剂，结果见表3。

表3 润湿剂浓度的筛选

试验结果表明，以90%乙醇作为润湿剂时，所制得的软材黏度适中，制粒容易，成型率好。

2.6 验证试验 按照优选的最佳提取工艺和成型工艺制备3批样品，以验证工艺重现性及可行性，结果见表4。

表4 复方杨桃颗粒验证试验结果

根据3批验证结果，证明了复方杨桃颗粒的成型工艺合理可行。

3 颗粒成品检查

3.1 颗粒粒度测定[14]照《中国药典》2015年版颗粒剂粒度测定法测定，称取3份颗粒样品，每份约20 g，置药筛中，保持水平、左右往返过筛，混合不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒，称定重量，计算所占百分比，结果见表5。

表5 颗粒粒度测定结果

不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒总和不得超过15%，经检测3批样品均小于15%，均符合规定。

3.2 水分的测定 照水分测定法测定，取颗粒置于干燥至恒重的称量瓶中，称定重量，瓶口打开于105 ℃烘箱干燥5 h后，将瓶盖盖好，置于干燥器中，冷却后称定重量，再在105 ℃烘箱干燥1 h，干燥器中冷却后称重，直至连续两次称重的差异不超过5 mg为止，结果3批水分均小于6%，符合要求，结果见表6。

表6 含水量测定结果

3.3 溶化性的测定 照溶化性测定法[《中国药典》2010年版(一部)]测定,取3批颗粒样品各1袋，加热水200 mL，搅拌5 min，立即观察，结果见表7。

表7 颗粒溶化性测定结果

3.4 颗粒堆密度测定[15-16]堆密度是指单位体积粉粒的质量，具体操作 方法：精密称定干燥至恒重的量筒，加入复方杨桃颗粒10 mL，轻轻敲击量筒壁，使颗粒紧密。精密称定，计算颗粒堆密度，其平均堆密度为 0.472 g·mL-1，结果见表8。

表8 堆密度测定结果

堆密度=(总重量-量筒重量)/10

3.5 临界相对湿度的测定[17-18]称取颗粒约1 g，置干燥至恒重的称量瓶中，准确称重后置于54%硫酸、48%硫酸、44%硫酸、NaBr、NaCl、KCl、KNO3等7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液干燥器内(称量瓶盖打开)，其相对湿度(RH)分别为29.55%、40.52%、48.52%、57.70%、75.28%、84.26%、92.48%，于25 ℃环境中放置7 d后，称重，计算颗粒的吸湿百分率，测定临界相对湿度，以表9中的相对湿度%作为横坐标，吸湿率%作为纵坐标作吸湿曲线，在此曲线的两端作切线，两条切线交点的横坐标即是颗粒的临界相对湿度，为66.91%，结果见表9及图1。

表9 临界相对湿度测定结果

图1 临界相对湿度曲线图

根据测定结果可知，颗粒的临界相对湿度为66.91%，该结果可提示应该在低于该湿度条件下制备本品颗粒和分装。

4 结论与讨论

本品所得的干膏粉流动性差，据文献报道[19]，加入适量辅料可以改善制剂流动性、吸湿性和增强稳定性。目前，颗粒剂常用的辅料有甘露醇、糊精、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖等[20-21]，因本试验所制浸膏中含有多糖成分，具有甜味，可掩盖中药的苦味，又因蔗糖易诱发胃炎、糖尿病等病症，不宜用于老年和糖尿病患者[22]，所以不选用蔗糖和乳糖作为稀释剂。可溶性淀粉性质稳定，吸湿性较大，糊精吸湿性较小。可溶性淀粉不仅可作为填充剂，其还具有崩解剂的作用，糊精还具有黏合剂的作用[23]。本试验选用可溶性淀粉、糊精、甘露醇这3种常用辅料，以吸湿率为指标来筛选稀释剂。

润湿剂的浓度是制粒是否成功的关键，本试验以乙醇作为润湿剂，随着乙醇浓度的增加，润湿后所产生的黏性将逐渐降低，制得的颗粒质地松散，细粉多，成型率低。乙醇浓度较低时，黏性大，浸膏易成团，制粒困难，通过考察筛选出了最佳润湿剂浓度为90%。制粒过程中应迅速操作，以免乙醇挥发而产生强黏性的团块。

本试验筛选出最佳辅料配比为干浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶1∶0.2，结果颗粒可溶性、粒度、溶化性均良好，吸湿性小，临界相对湿度为66.91%，在生产过程中应控制环境湿度在66%以下。

由本工艺制成的复方杨桃颗粒外观均匀度，吸湿性，溶化性均符合颗粒剂规定，结果证明该成型工艺合理可行。