CYP2C19基因多态性与急性非静脉曲张性上消化道出血患者预后的关系*

王 芬，张 蓉，姚亚维，闫再宏

河北中石油中心医院消化内科,河北廊坊 065000

急性非静脉曲张性上消化道出血(ANVUGIB)是上消化道出血的主要类型之一，为临床常见急危重症，年发病率为50/100 000～150/100 000，病死率为6%～10%[1]。随着消化道内镜技术的提高和普及，内镜治疗在ANVUGIB中的运用已得到普遍认可[2]。最新的《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》[3]指出，内镜治疗前应用大剂量质子泵抑制剂(PPI)可有效降低内镜下止血需求，降低高危患者再出血率和病死率。CYP2C19基因位于染色体10q24.2上，由9个外显子构成，参与药物代谢过程[4]。有研究指出，CYP2C19基因多态性对PPI的药动学、药效学及临床疗效均有一定影响[5]。目前国内外对CYP2C19基因多态性与ANVUGIB患者预后的关系研究较少，本研究对此进行了分析，旨在为临床治疗和预后评估提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月至2020年4月本院收治的114例ANVUGIB患者作为研究对象，其中男87例，女27例；年龄38～76岁，平均(63.25±12.59)岁。根据预后情况将患者分为死亡组44例和存活组70例。纳入标准：年龄>18岁；符合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》[3]中ANVUGIB的诊断标准；病例资料完整；接受内镜治疗。排除标准：内镜显示有食管胃底静脉曲张；由败血症、系统性红斑狼疮等全身性疾病引起的ANVUGIB；非消化道出血或因服用铁剂、铋剂等药物或食物导致黑便；合并下消化道出血；住院期间因为ANVUGIB以外的其他原因导致死亡。本研究经本院医学伦理委员会批准实施，患者均签署知情同意书。

1.2仪器与试剂 血液DNA提取试剂盒购自北京天根生化科技有限公司；人CYP2C19基因分型检测试剂盒购自苏州旷远生物分子技术有限公司。实时荧光定量PCR仪购自美国赛默飞世尔公司(型号7500)；全自动DNA测序仪购自美国ABI公司(型号3730XL)。

1.3方法 抽取患者清晨空腹外周肘静脉血2 mL，置于乙二胺四乙酸二钾抗凝管内，送实验室检测。采用实时荧光定量PCR检测CYP2C19基因多态性。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

组别n输血[n(%)]再出血[n(%)]病因[n(%)]消化性溃疡急性胃黏膜病变恶性肿瘤剥脱性食管炎贲门黏膜撕裂症杜氏溃疡其他死亡组4418(40.91)21(47.73)32(72.73)2(4.55)3(6.82)2(4.55)1(2.27)1(2.27)3(6.82)存活组7017(24.29)21(30.00)48(68.57)3(4.29)6(8.57)5(7.14)3(4.29)2(2.86)3(4.29)t/χ23.5093.6490.2230.1630.0010.0260.0020.1690.999P0.0620.0560.6370.6860.9850.8720.9630.6810.317

2.2两组CYP2C19基因检测结果 与存活组比较，死亡组CYP2C19*1/*1基因型、CYP2C19*1等位基因频率更低，CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因频率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

表2 两组CYP2C19基因型分布情况比较[n(%)]

表3 两组CYP2C19等位基因分布情况比较[n(%)]

2.3ANVUGIB患者死亡的危险因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄>65岁、内镜下见活动性出血、输血、再出血、CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是ANVUGIB患者死亡的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 ANVUGIB患者死亡的危险因素分析

2.4CYP2C19基因多态性对ANVUGIB患者死亡风险的预测价值 CYP2C19*1、*2和*3等位基因预测ANVUGIB患者死亡的灵敏度分别为68.23%、74.05%、67.62%，特异度分别为73.64%、79.69%、70.42%，曲线下面积(AUC)分别为0.705、0.767、0.678。见图1。

图1 CYP2C19基因多态性对ANVUGIB患者死亡风险的预测价值

3 讨 论

上消化出血是指食管、胃及十二指肠发生的出血性病变。根据食管胃底静脉曲张情况，上消化道出血可分为非静脉曲张性和静脉曲张性，其中非静脉曲张性以老年人多见，静脉曲张性以中青年多见[6]。早期的内镜检查和治疗对改善ANVUGIB患者预后具有重要意义[7]。但研究表明，内镜治疗后仍有约20%的ANVUGIB患者可发生再出血，危及生命[8]。PPI是目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物。有研究指出，在内镜治疗基础上，PPI是治疗上消化道出血的首选药物，能有效抑制胃酸分泌，还可防止再出血发生[9]。CYP2C19基因编码产物是CYP450酶第二亚家族的重要成员之一，是人体重要的药物代谢酶。调查表明，人类不同种族间CYP2C19基因引起的药物代谢缺陷发生率存在差异，中国人群为9.0%～19.8%[10]。

CYP2C19基因具有遗传多样性，导致患者药物代谢分型表现多样[11]。近年来研究发现，幽门螺杆菌阳性消化性溃疡患者中，以奥美拉唑为基础的三联疗法的疗效受CYP2C19基因多态性影响[12]。现已知的CYP2C19等位基因有18个，其中*1、*2和*3等位基因主要分布于亚洲人群。CYP2C19*1等位基因为CYP2C19野生型等位基因，现被证实其具有催化活性。CYP2C19*2等位基因变异可导致转录蛋白剪切突变失活，使含234个氨基酸的蛋白质丧失催化活性。CYP2C19*3等位基因变异可导致外显子4第636位点发生G/A突变，产生提前的终止密码子，破坏转录蛋白活性。研究指出，不同种类的PPI对CYP2C19基因介导的代谢途径依赖程度不同，同一种PPI在CYP2C19基因介导的不同代谢类型患者体内的血药浓度不同，从而导致疗效也不同[13]。郭朝群等[14]研究发现，携带CYP2C19*1/*1基因型的脑梗死患者经氯吡格雷治疗后预后较好。本研究结果显示，死亡组CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因频率高于存活组，提示CYP2C19基因多态性与ANVUGIB患者预后有关。TARASOV等[15]研究发现，严重失血性休克、开放性手术、再出血为ANVUGIB患者不良预后的独立危险因素。另有研究指出，ANVUGIB患者不良预后与住院时间长、合并慢性基础疾病、抗凝治疗、红细胞输注、收缩压低、年龄大、血红蛋白水平低有显著相关性[16]。本研究结果显示，年龄>65岁、内镜下见活动性出血、输血、再出血、CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是ANVUGIB患者死亡的危险因素。PPI疗效欠佳可能与携带CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因有关，且携带CYP2C19*2或*3等位基因可能通过降低PPI的抗血小板聚集作用，增加患者再出血发生风险，影响其预后。ROC曲线分析结果显示，CYP2C19*1、*2、*3等位基因预测患者死亡的灵敏度、特异度和AUC均较高，提示检测ANVUGIB患者CYP2C19基因多态性对预后评估具有重要价值。

综上所述，CYP2C19基因多态性与ANVUGIB患者预后有关，CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是影响患者预后的危险因素。