肾上腺肝样腺癌临床病理观察及相关文献复习

高 敏，朱 莹，梁远秋

（南方医科大学附属东莞市人民医院病理科，广东 东莞 523059）

肝样腺癌（Hapatoid adenocarcinoma，HAC）是原发于肝外具有肝细胞癌相似特征的一类特殊类型的肿瘤，多伴有AFP 的升高，有其独特的临床病理特点。原发于胃的肝样腺癌最常见，而发生在肾上腺的肝样腺癌十分罕见，国内外文献至今仅见8例报道，我们在临床病检中发现1例，结合文献对该肿瘤的临床病理特点及预后等进行观察分析，以便临床、病理医生对这种罕见肿瘤进行更全面的了解，避免误诊和误治。

1 资料与方法

1.1 临床资料患者，男性，49 岁，因右侧腰腹部疼痛7 小时入院。急诊行腹部CT 平扫＋增强提示：肝肾间隙团块状混合密度影，待排右肾肿瘤破裂出血？右侧腹膜后肿瘤出血并血肿形成（图1）。血生化检查：乙肝表面抗原阳性，乙肝病毒核酸定量647 IU·mL-1，AFP 352.71 ng·mL-1。手术探查所见：右侧肾上腺内见可疑团块状肿物，肿物组织质地脆，水肿明显，呈现溃疡状，部分与肾上腺分界不清，活动性出血。右肾包膜完整光滑，血运好，未见明显肿瘤样病变，彻底清除肿物及与之粘连的肾上腺组织。右侧肾上腺肿块切除术后PET-CT 提示：右侧肾上腺呈术后缺如，肝脏形态、密度及放射性分布未见明显异常；肝门结构清晰，放射性分布未见明显异常，肝内、外胆管及胆总管未见扩张；其余部位未见异常放射性分布（图2）。

图1 CT影像学观察

图2 术后PET-CT影像学观察

1.2 方法手术切除组织经10% 中性福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片及HE 染色，显微镜观察。免疫组化采用EnVision 两步法，DAB 显色。所用一抗CK、Hepatocyte、AFP、Glypican-3、HSP70、CEA、CA- Ⅸ、PAX-8、CD34、SALL4、OCT3/4、CgA、CR、Vim、Inhibin a、HMB-45、Melan A、NSE、EMA、Syn、S-100、Ki-67 等均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。用已知阳性切片作阳性对照，严格按试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 巨检（右肾上腺周围组织）灰黄暗红组织多块，大小共6 cm×6 cm×1 cm，其内见一结节状肿物，直径2.5 cm，切面呈暗红色，可见出血坏死。肿物周边见肾上腺组织，切面呈金黄色。

2.2 镜检瘤细胞排列实性或梁索状，瘤细胞体积较大，多角形或卵圆形不等，细胞界线清楚，胞浆嗜酸，细颗粒状，核圆或卵圆形，异型明显，位于中央，可见核仁，核分裂多见，瘤细胞内或瘤细胞间出现嗜伊红性玻璃样小球，间质富含丰富的毛细血管网，瘤巢内瘤细胞可见退变及坏死（图3A、B）。

图3 肿瘤细胞组织学形态及免疫组织化学检查

2.3 免疫表型CK（+）、Hepatocyte（+）、AFP（+）、Glypican-3（+）、HSP70（+）；CD34（显示窦样毛细血管+）；CEA、CA Ⅸ、SALL4、OCT3/4、CgA、PAX-8、CR、Vim、Inhibin a、HMB-45、Melan A、NSE、EMA、Syn、S-100均阴性；Ki-67约70%（+）（图3C、D）。

2.4 病理诊断（右肾上腺）肝样腺癌。

3 讨论

1970年，BOURREILLE J 等［1］首次报道了1例伴有血清AFP 升高和肝转移的胃腺癌患者，称之为AFP阳性的胃癌。1986年，ISHIKURA H等［2］报道了7 例伴有血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）升高的胃癌患者，并首次提出肝样腺癌概念。肝样腺癌可原发于胃、肺、卵巢、胰腺、膀胱、壶腹、子宫内膜和子宫颈等［3］，最为常见的部位是胃［4］，中老年男性多见［5］。

大部分HAC 在组织学上由肝样分化区和腺样分化区构成［2］，有的标本可见到两者移行，少部分全部为肝样分化区。本例患者AFP 明显升高，其组织形态学上全部由肝样分化区组成，未见腺癌区域，肿瘤细胞多边形，胞质丰富，嗜酸性，颗粒状，异型性明显，核分裂多见，可见畸形多核瘤巨细胞，细胞内外可见嗜伊红球形透明体，细胞内胆汁及小胆管形成，间质有丰富的血窦样腔隙。肿瘤细胞形态及免疫表型与原发性肝细胞癌相似，CK（+）、Hepatocyte（+）、AFP（+）、Glypican-3（+）、HSP70（+）；CD34（显示窦样毛细血管+）。AFP 是判定肝癌及肝样腺癌的有效标志物，大部分患者不但血清AFP 增高，肝样腺癌瘤细胞AFP 免疫表型也呈阳性表达（85%～95%）；Hepatocyte 是相对特异的肝细胞标记物，Glypcian-3多表达在胎儿肝和肝细胞癌中，多种免疫组织化学标记物联合应用，有助于我们明确肝样腺癌的诊断。

肝样腺癌最常见的部位是胃，据报道，不同国家胃肝样腺癌的发病率为1.3%～15%。原发于肾上腺的肝样腺癌非常罕见，迄今为止，笔者所能查到国内外文献报道共8例［6-12］，加上本例共9例，且肾上腺为非原始前肠衍化的器官，这表明两者的发生机制可能不同。9 例肾上腺肝样腺癌中男性多见（男∶女=8∶1），年龄48～73 岁，中位年龄56 岁，血清AFP均明显升高，其中4 例出现多发转移或周围脏器的侵犯，其余5 例由于随访时间短或未随访，预后不详。

肝样腺癌的组织起源及发生机制目前尚不清楚。目前存在以下几种观点：①发生肝样腺癌的器官如胃、食管、胆囊和胰腺等器官同属内胚层，大部分来源于胚胎发育过程中的前肠及衍生物，这些器官发生的肿瘤由于组织分化异常，可向肝细胞分化［2］。②王燕等［13］认为肝样腺癌的组织发生与弥散性神经内分泌系统（Diffuse neruoendocrine system，DNS）似乎有关，DNS细胞广泛分布于身体的多种组织脏器，并不都是起源于神经嵴，而是由不同胚层来源的多种类型细胞所组成。肾上腺髓质属于弥散性神经内分泌系统，肾上腺肝样腺癌可能是肿瘤组织内原始多潜能细胞向肝细胞分化的结果，不除外是由DNS 细胞分化而来。这似乎可以解释内胚层及内胚层以外非前肠及衍生物（如肾上腺、膀胱、卵巢等）发生的肝样腺癌，但具体原因及机制还有待进一步研究。③SINARD J 等［14］认为可能是肿瘤组织内原始多潜能细胞向某一方面分化的结果，该肿瘤的发生可能是体内基因突变导致多潜能干细胞失分化向肝样细胞分化引起，与王燕等的观点较为一致。④LI J 等［15］发现自分泌HGF/c-Met 激活可能诱导普通腺癌细胞的去分化，从而转变为干细胞表型并产生AFP 或向肝细胞分化。⑤AKIYAMA S等［16］使用分子病理学技术研究了15 例AFP 胃癌患者肝样腺癌与共存的管状腺癌的关系，发现肝样腺癌和管状腺癌起源相同，两者都出现X 染色体和p53 杂合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH）。⑥FUJII H 等［17］对19 例胃癌标本按照组织学类型（普通型、肠母细胞型和肝样型）进行了基因分析，发现AFP阳性肠母细胞型和肝样型胃癌的浸润病变区域出现13q LOH；13q LOH 也发生在伴血清AFP 高的肝细胞癌中，因此他们认为这种组织学形态变化和获得产生AFP 能力的变化是与遗传变化有关。然而目前许多方面认识尚不清楚，如关于肝样腺癌预后不良的原因、获得产生AFP 能力的原因等，都需要通过分子病理学进一步研究。

3.1 鉴别诊断临床上当肝样腺癌的诊断成立时，需除外肝细胞癌或其他部位肝样腺癌的肾上腺转移，才能诊断原发性肾上腺肝样腺癌。将其与转移性肝细胞癌鉴别可能需要影像—形态—免疫表型相结合。本例患者虽然乙肝病毒检查阳性，但无肝硬化，术前术后B 超、急诊CT、PET-CT 等影像学检查均未发现肝肿块，因此不考虑肝细胞癌肾上腺转移。除此以外，肾上腺肝样腺癌还需要与以下肿瘤鉴别：（1）肾上腺转移性肝样腺癌：肝样腺癌最常见于胃、胰腺、卵巢及肺等脏器，易发生肾上腺转移。本例就诊时仅发现肾上腺周围病灶，身体其他脏器除肾上腺外均未见病灶，术后PET-CT 未显示其他部位占位性病变，因此，符合肾上腺原发。（2）肾上腺原发性肿瘤：肾上腺皮质腺癌多表达α-inhibin、Melan A，嗜铬细胞瘤多表达CgA、Syn 等，而本例均阴性，并表达AFP、Hepatocyte、Glypican-3 等。（3）卵黄囊瘤：可以出现血浆AFP 增高，本例未出现典型的微囊、S-D 小体等结构，且睾丸没有肿块，免疫表型亦可帮助鉴别，肿瘤细胞Hepatocyte、AFP、Glypican-3等阳性而SALL4、OCT3/4阴性，故可以排除。

3.2 预后肾上腺肝样腺癌是极度异质性的肿瘤，大多数预后都比普通腺癌差，极易发生转移，术后也容易复发，同肝细胞癌的预后相近。这与早期肿瘤细胞间形成广泛的血窦有利于癌细胞侵入转移及与癌细胞所产生的AFP、AAT 和ACT 等有关［2］。AFP 为免疫抑制因子，这些肿瘤中血清AFP 的增加可能导致预后不良；而AAT 和ACT 是血清蛋白酶抑制因子，属肿瘤生长促进因子，从而使HAC 具有更大的侵袭性。