NLR预测肝癌患者预后的临床价值

方桦 孙振刚 赵国永 鲍凌雲 王南南

肝癌是消化系统最常见的恶性疾病之一，世界上，肝癌是第六高发病率和第四高死亡率的恶性肿瘤[1]。我国是肝癌的高发区，肝癌居我国恶性肿瘤的第四位，是我国第二大肿瘤致死病因[2]。虽然近年来医疗技术发展迅猛，但肝癌患者的5年生存率仍然很低，仅为12.1%[3]。肿瘤分期是肝癌患者生存和治疗的重要预测因素，然而它们主要基于影像学检查，无法提供足够的肿瘤生物学信息，这可能最终导致肿瘤复发和死亡。甲胎蛋白(AFP)是唯一被广泛研究的可能影响预后的生物标志物[4]，由于30%～50%的肝癌患者AFP水平正常，导致AFP在评估患者预后方面有很大的局限性[5]。因此，建立新的肝癌预后评估指标具有重要的意义。近年来研究表明，系统性炎性反应与恶性肿瘤患者的预后有显著的相关性[2,3]。研究人员提出了一类基于白细胞的评分标准来评估系统性炎症程度，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)。因此，本研究探讨NLR在我国肝癌患者中的表达水平及其对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取赤峰市翁牛特旗医院2016年1月至2019年12月收治的159例肝癌患者，男122例，女37例；年龄31～88岁，平均年龄(62.23±1.04)岁；1～16.7 cm，平均单个肿瘤(6.02±3.19)cm；血管侵犯69例；肝外转移：淋巴结转移40例；远处器官转移(包括肺、骨、腹腔、胰腺)40例；中国肝癌分期：Ⅰ～Ⅱa期49例，Ⅱb～Ⅳ期110例；巴塞罗那(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期：0～B期72例，C～D期87例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①肝癌诊断明确[血清AFP、影像学检查和(或)病理][6,7]；②未经过肿瘤治疗，包括手术、介入、放化疗及靶向治疗。

1.2.2 排除标准:①合并其他肿瘤、全身感染及自身免疫系统疾病；②应用抗生素；③应用干扰素、白介素或其他类似药物；④脾切除。

1.3 血常规检测方法 真空采血管取静脉血4 ml，颠倒混匀，动作轻柔，用XN-1000全自动血液分析仪(sysmex)测定白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞绝对值等指标。计算NLR。

1.4 随访

1.4.1 随访时间:末次随访时间2020年12月，平均随访(53.52±1.44)个月。

1.4.2 随访内容:患者均进行血常规、肝功能、AFP、癌胚抗原(CEA)、腹部超声、增强计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)和胸部X线检查。根据中国肝癌分期系统和BCLC分期系统进行肝癌分期。

2 结果

2.1 预后影响因素分析 159例肝癌患者中位OS为16个月，第1、3和5年生存率分别为61.6%、36.9%和9.4%。单因素分析显示：东部肿瘤协作组的机体状态(PS)评分、肿瘤大小、血管侵犯、肝外转移、中国肝癌分期、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级、AFP和NLR水平与患者预后相关(P<0.05)。多因素COX回归模型分析显示：中国肝癌分期、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级和NLR是独立的预后影响因素(P<0.05)。见表1。

表1 肝癌患者OS的预后因素的单因素和多因素分析

2.2 不同临床特征肝癌患者NLR水平比较 PS评分3～4分、肿瘤>5 cm、肿瘤数目多个、肝外转移、血管侵犯、AFP≥400 ng/ml和TBIL>17.1 μmol/L的患者NLR水平升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同临床特征肝癌患者NLR水平比较

2.3 生存组和死亡组NLR水平比较 21例和138例肝癌患者分别进入生存组和死亡组，结果显示生存组肝癌患者NLR水平低于死亡组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 生存组和死亡组NLR水平比较

2.4 NLR临界值分析 NLR的ROC曲线结果表明：NLR的理想临界值为2.97，NLR曲线下面积为 0.81(95%CI，0.74～0.89)，NLR敏感性和特异性分别为64.5%，95.2%。见图1。

图1 肝癌患者NLR的ROC曲线

2.5 影响肝癌患者NLR水平的多因素分析 多因素Logistic回归模型分析显示：肝外转移、血管侵犯和AFP水平是影响肝癌患者NLR水平的因素(P<0.01)。见表4。

表4 影响肝癌患者NLR水平的因素分析

3 讨论

近年来，越来越多的研究逐步揭示了炎性反应与恶性肿瘤之间的相互关系[8]，炎症通常发生在组织癌变之前，在恶性肿瘤的发生、血管生成、基因组不稳定性和系统性改变中起着重要的作用[9]。我国肝癌患者主要由病毒感染引起，其炎症状态是肝癌发生、发展的关键环节。持续性全身炎性反应(SIR)被广泛认为是肝癌患者预后不良的危险因素。肿瘤细胞可以通过微环境影响机体炎性细胞的组成和炎性因子的水平。因此，对系统性炎症标记物的定性定量研究有助于构建肝癌预后评价体系。由于炎症的系统性改变会引起外周血白细胞的改变，一些科学家认为NLR是恶性肿瘤炎症程度的替代指标[10,11]。

在大多数研究中，NLR的临界值是由经验确定的。本研究中，ROC曲线分析显示，NLR的最佳临界值为2.97，ROC曲线下面积为 0.81(95%CI，0.74～0.89)，敏感性和特异性分别为64.5%95.2%。可用于预测肝癌患者的预后。

研究表明，NLR的水平与肝癌患者临床特征相关，如BCLC分期、肿瘤大小、肿瘤分化等级、肿瘤数量、血清AFP水平和血管侵犯[17-20]。本研究中，生存组的NLR水平显著低于死亡组，再次印证NLR水平升高的肝癌患者预后较差。单因素分析显示：PS评分3～4分、肿瘤>5 cm、肿瘤数目多个、肝外转移、血管侵犯、AFP≥400 ng/ml和TBIL>17.1 μmol/L的患者NLR水平升高，将单因素分析有意义的因素代入到多因素分析结果显示：肝外转移、血管侵犯和AFP是影响肝癌患者NLR水平的因素，提示NLR表达水平升高在一定程度上反映了肝癌的严重程度。肝外转移、血管侵犯和AFP≥400 ng/ml均提示肿瘤具有侵袭性，NLR水平升高与肿瘤的侵袭性行为相关，因此NLR可能是疾病严重程度的预后标志物。

综上所述，NLR是预测肝癌患者预后的一个可靠的生物标志物，也可以反映疾病的严重程度。建议动态检测NLR，以弥补目前肝癌分期系统对肝癌预后判断的不足。