多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征2型3例临床分析

华 英 孙绍霞 李玉芬 徐丽云 杨 莉

1.临沂市人民医院；2.山东医学高等专科学校（山东临沂 276000）

多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征（multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome，MCAHS）是以多发先天性畸形、肌张力减低、癫痫发作为主要临床表现，与遗传性糖基化磷脂酰肌醇锚定缺陷相关的一类疾病。糖基化磷脂酰肌醇（glycosylated phosphatidylinositol，GPI）在内质网合成，相当于一个锚，与人体中多种蛋白或酶结合，形成糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白（glycosylated phosphatidylinositol anchored proteins，GPI-APs），GPIAPs再经过内质网和高尔基体的加工、运输，最终作用于细胞膜上发挥其生物学作用，与人体的受精卵形成、神经系统发育、免疫功能等多个方面有关[1]。GPI在内质网的合成是一个多步骤、高度保守的过程，目前已发现30多个基因参与这一过程，至少20个基因的变异与人类疾病有关[2]。其中PIGN、PIGA、PIGT基因参与了GPI锚定物的生物合成步骤，且该3种基因变异均可导致MCAHS，根据基因被报道的先后顺序，其相对应的临床疾病分别被命名为MCAHS1、MCAHS2、MCAHS3。其中MCAHS1、MCAHS3为常染色体隐性遗传，MCAHS2为X连锁隐性遗传。

PIGA基因位于Xp22.2染色体上，编码N-乙酰氨基葡萄糖转移酶的催化亚基，包括1个跨膜区，2个功能结构域，编码一种含484个氨基酸的蛋白质，表达组织广泛，包括大脑、肝脏、心脏和血细胞等[3]。1993年首次报道体细胞PIGA基因变异，导致阵发性夜间血红蛋白尿[4]。而生殖细胞变异，以前一直被认为是胚胎致死性的，直到2012年首次报道生殖系PIGA变异患者[5]。目前国内仅有1篇、国际上有10余篇，共34例PIGA相关病例报道。本文回顾分析自2017年3月以来在临沂市人民医院就诊的3例MCAHS2患儿的临床资料，总结其临床特征、脑电图及基因型特点，并复习相关文献。

1 临床资料

例1，男，4岁9个月。患儿于10月龄起发热抽搐，表现为双眼向右斜视、口周发绀、意识丧失、四肢强直，持续约20分钟缓解，经对症治疗后好转。自1岁起患儿抽搐频繁，约半个月发作1次，多伴发热。1岁3个月，患儿抽搐增多为4、5次/d，表现为局灶性或局灶继发全面性强直阵挛发作，且多为癫痫持续状态，来临沂市人民医院就诊。行视频脑电图检查存在癫痫样放电（图1），开始给予左乙拉西坦（LEV）治疗，仍有发作；1周后添加丙戊酸钠（VPA）治疗，发作略有减少；1岁4个月时添加奥卡西平（OXC），因过敏换用托吡酯（TPM）联合LEV、VPA治疗，之后9个月无发作，并逐渐减停LEV。自2岁1个月至4岁患儿共抽搐6次，均为发热时抽搐，发作形式同前。目前患儿用VPA 35.5 mg/(kg·d)、TPM 4.6 mg/(kg·d)；近半年无发作，智力及运动发育好转。患儿为G1P1，足月顺产，出生体质量3.1 kg，无窒息缺氧。4月龄抬头，6月龄翻身，8月龄会坐，10月龄会爬，14月龄可扶站、会叫爸爸、妈妈。患儿自15月龄起出现语言、运动倒退，目前走路不稳，偶尔叫爸爸、妈妈，认知及理解能力差，仅能完成简单指令。家族史无特殊。体格检查：面容特殊，眼距宽、帐篷嘴、鼻梁低、四肢肌张力低，皮肤及心肺腹部无异常。实验室检查：血、尿常规无异常，碱性磷酸酶（ALP）无异常，血氨、血乳酸、电解质、肝肾功能、心肌酶无异常。颅脑磁共振成像（MRI）示脑室轻微扩张。多次脑电图示背景弥漫性慢波、多灶性棘波或与局灶性放电混合（图1）。

例2，男，2岁5个月。患儿8月龄首次发热抽搐，表现为全面强直阵挛发作，持续1分钟，脑电图监测到1次左额区起始电发作，间期有癫痫样放电。开始给予患儿LEV单药抗癫痫治疗。1岁3个月时无热抽搐3次，表现为双目凝视，10余秒缓解，添加VPA联合LEV抗癫痫治疗，定期门诊复诊。目前患儿服用药物及剂量为VPA 37.33 mg/(kg·d)、LEV 29 mg/(kg·d)，仍有发作，频率不定，多在发热时出现。患儿为G2P2，足月剖宫产，出生体质量3.6 kg，无窒息缺氧史。3月龄抬头，4月龄翻身，6月龄会坐，1.5岁会走，现仍不会跑，只会说2个字的叠词称谓语，与之交流可理解，但反应慢，发病后无明显智力倒退。家族史无特殊。体格检查：面容特殊，鼻梁低、鼻短，四肢肌张力无异常，皮肤及心肺腹部无异常。实验室检查：血、尿常规无异常，ALP、血氨、血乳酸、电解质、肝功能、肾功能、心肌酶无异常。颅脑MRI示脑室轻微增宽。脑电图背景弥漫性慢波，后头部为主的多灶性棘波或局灶性放电（图1）。

图1 PIGA基因突变患儿脑电图特点

例3，男性，9月龄。患儿自3月龄起开始出现无热抽搐，表现为哭闹、手指抖动数秒，1～2次/d。患儿发病后10天开始给予LEV单药抗癫痫治疗，并逐渐加量，仍有发作，且出现新的发作形式，表现为眼睑眨动、伴或不伴有肢体抽动，或双上肢屈曲、双手握拳、下肢伸直用力，＞10次/d，每次持续2分钟至数小时不等，发热或无热时均可出现抽搐发作，发热时抽搐多为癫痫持续状态，自4月龄添加VPA治疗，效果差，再添加TPM治疗，目前患儿服用药物及剂量为VPA 32.5 mg/(kg·d)、LEV 45 mg/(kg·d)、TPM 3.3 mg/(kg·d)，抽搐发作减少为3～4次/d。患儿为G2P2，足月剖宫产，出生体质量3.3 kg，无窒息缺氧史。目前仍不会抬头、不会翻身，可追声，不能追物。家族史：患儿姨姥姥家表哥有癫痫病史。体格检查：头围48 cm，特殊面容，眼距宽、前额大、眉毛发黄，未萌牙，双手通贯掌，四肢肌张力低，皮肤及心肺腹部无异常。实验室检查：血、尿常规无异常，ALP 269 mmol/L、血氨、血乳酸、电解质、肝功能、肾功能、心肌酶无异常。颅脑MRI示胼胝体薄。脑电图为多灶性放电，检测到多次局灶性发作及肌阵挛发作。

本组3例患儿均以抽搐起病，伴或不伴发热；均可见特殊面容，例1和例3伴有四肢肌张低；3例患儿均有不同程度智力运动发育落后，颅脑MRI异常，提示此3例患儿癫痫病因可能为遗传性因素所致。经临沂市人民医院伦理委员会批准，以及患儿监护人同意后，对3例患儿及其父母，以及其他相关人员进行了基因学检测。

抽取3例患儿及其父母外周血各2 mL，委托北京康旭医学检验所进行家系全外显子测序，采用Sanger测序验证变异的真实性。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南对变异的致病性进行评估。经全外显子测序发现3例患儿均存在PIGA基因变异（图2）。例1为c.713A＞G，为半合子，错义变异，变异来自其母亲；该变异导致238号氨基酸由赖氨酸变为精氨酸。例2为c.241C＞T，为半合子，错义变异，为新生变异，父母均无异常；该变异导致81号氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸。例3 为c.356G＞A，为半合子，错义变异，变异来自其母亲；该变异导致119号氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺。另外，对例3患儿的姥姥、姨姥姥、姨姥姥家表哥、姨、表姐及腹中胎儿（已怀孕17周）进行位点验证，发现例3患儿的姥姥、姨姥姥、姨姥姥家表哥、姨、表姐及腹中胎儿均存在PIGA c.356G＞A位点变异，女性均为携带者，男性均为患者，因腹中胎儿为半合子（男孩），故对胎儿进行了引产，见图3。目前这3个变异位点国际上均已有相关报道。

图2 PIGA基因突变3例患儿家系一代测序图

图3 例3家系图

2 讨论

PIGA基因变异相关疾病包括MCAHS2和Ferro-Cerebro皮肤综合征（一种神经退行性X连锁癫痫性脑病，全身铁超载）[6]。目前世界上共报道34例MCAHS2患者，发现23个变异位点（1个无义变异，19个错义变异 ，2个框移变异，1个移码变异 ）；位点c.1234C＞T（p.R413X）和c.356G＞A（P.R119Q）在3个家系中均被发现，可能为PIGA的变异热点，且c.1234C＞T（p.R413X）位点变异的临床表型最严重、预后不良[7]。该34例患者均为男性，面部畸形（17/34）：包括小头畸形、小颌畸形、睑裂上扬、眼距宽、鼻梁低、鼻短、前倾、嘴巴宽、帐篷嘴、颚穹高、牙龈增生、小牙畸形、缺牙等；多系统异常（17/34）：房间隔缺损、肝肿大、肝硬化、铁沉积、阴茎小、集合系统重复、膀胱输尿管反流、关节挛缩、枕骨突出、囟门增大、鱼鳞病、脂溢性皮炎、指甲发育不良；肌张力低下（22/34）；重度发育迟缓（26/34）。

MCAHS2是X连锁相关疾病，1岁以内起病。多数研究报道该病主要表现为早期肌阵挛脑病、WEST综合征、大田原综合征表现，存在严重精神运动发育迟缓；脑电图呈高度失律、暴发-抑制、肌阵挛及痉挛发作图形。2014年根据表型分为严重型和不严重型，严重型表现为面容特殊、神经系统异常、肌阵挛、婴儿痉挛、肌张力减退、ALP升高，甚至还会累及肝脏、肾脏和心脏，且多是致命的[8]；不严重型表现为轻度智力落后，没有面部畸形，可控制的癫痫，寿命较长。表型的严重程度与PIGA蛋白的残留活性有关[9]。最近有文献报道了8例MCAHS2患者，癫痫发作形式为局灶性或局灶继发全面强直-阵挛发作；脑电图为背景弥漫性慢波，间期多灶性棘波或与局灶性放电混合；只有1例可归为严重型，其余7例则为中间型[9]。此报道与以往报道的MCAHS2患者不同，而与例1、例2患儿相似。扩展了MCAHS2的癫痫发作形式及脑电图特点，进一步说明MCAHS2的临床表型为一系列的，而非单纯的两种不同的亚型。本组例3患儿发病早、面容特殊，肌阵挛发作、极难控制的癫痫，重度发育落后，颅脑MRI胼胝体薄，可归类为严重型。例1和例2虽有面容特殊，但无其他畸形，颅脑MRI轻微脑室扩张，脑电图既没有高度失律或暴发-抑制，也没有肌阵挛、痉挛发作，癫痫发作有较强的热敏感性，例1还有多次癫痫持续状态，例1和例2既不是严重型，也不是不严重型，亦可归为中间型。有学者发现血清ALP水平越高临床表型越重[10]。本组例3患儿的ALP明显升高，其表型也最为严重。

本组3例患儿癫痫发作均有一定的热敏感性、局灶性发作、癫痫持续状态，智力运动落后，与Dravet综合征有相似之处。有研究发现，通过流式细胞术可以发现MCAHS2患者外周血中性粒细胞CD16、CD24、CD58的表达减少[11]。在临床工作中遇到临床表型较轻的MCAHS2患者，不易与Dravet综合征患者区分时，可先检测血清中CD16、CD24、CD58，作初步预测。

目前MCAHS2的治疗主要是抗癫痫药物治疗及适当的康复训练。本组例1和例3在加用托吡酯后发作明显减少，提示托吡酯可能有效，但样本数量少，仍需要积累更多的病例和长期的随访，进一步明确托吡酯的疗效。另有报道认为口服或静脉使用大剂量维生素B620～30 mg/(kg·d)后，癫痫得到控制或脑电图改善，机制可能为ALP作为一种GPI-APs对维生素B6的合成起重要作用，ALP在细胞膜上锚定受限时维生素B6合成障碍，补充维生素B6后患者临床症状得以改善[12]。但本组3例患儿均曾给予维生素B610～15 mg/（kg·d）治疗，效果不明显。亦有报道生酮治疗有效，可能与γ-氨基丁酸（Gamma aminobutyric acid，GABA）在细胞内的耗损有关，而生酮饮食则增强了GABA的合成和释放[13]。所以，对于一些难治性癫痫患者，临床工作中可给予大剂量维生素B6或生酮饮食治疗。

MCAHS2是一种罕见病，基因检测是唯一确诊的方法。该病可来自于母亲，且常规产前检查很难发现，所以遗传性筛查尤为重要，能更好地防患于未然。同时对MCAHS2需做好家系调查，对PIGA基因携带者，进行必要的遗传学指导，避免罹患此类疾病患儿的出生。