左乙拉西坦治疗儿童癫痫的疗效及其对肝功能、血清MDA和8-OHDG的影响

段瑞强 高慧丽 刘莹

(1 河南省新郑市人民医院儿科，河南 新郑 451100； 2 郑州大学第三附属医院儿科)

癫痫是由大脑神经突发性异常放电所引起短暂性大脑功能障碍性疾病，是一种常见的神经系统疾病，可对患者的身体、认知功能产生负面影响，也是导致儿童智力损害和发育落后的重要原因[1-2]。儿童癫痫具有发作性、短暂性、相对刻板性以及反复性等特点[3]。研究发现，癫痫患者存在不同程度认知障碍、社会生活能力下降等表现，严重影响患者的身心健康以及生活质量，给患者的家庭和社会带来沉重的负担[4]。目前，儿童癫痫仍以药物治疗为主，如丙戊酸钠(VPA)等，但是治疗效果仍不理想。左乙拉西坦(LEV)作为一种高效的广谱抗癫痫药物，其可通过调节神经递质释放，发挥抗癫痫作用，可用于治疗部分发作性癫痫或全身性癫痫，对改善患儿的认知也有一定的作用[5-6]。因此，本研究旨在探讨LEV治疗儿童癫痫的疗效及其对肝功能、血清丙二醛(MDA)和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHDG)的影响，为其临床用药治疗儿童癫痫提供参考。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月在新郑市人民医院儿科接受治疗的儿童癫痫患者160例，纳入标准：①符合儿童癫痫诊断标准[7]；②首次接受癫痫治疗的儿童；③有明确的癫痫发病情况及反复发作史；④所有患儿监护人均签署知情同意书。排除标准：①存在外伤、器质性脑损伤者；②存在认知及精神异常无法配合治疗者；③存在心肝肾等系统疾病者；④存在自身免疫性疾病或遗传性代谢疾病者。按照随机数字表法将患者随机分为观察组(n=80)和对照组(n=80)。观察组患者男43例，女37例；年龄2～14岁，平均年龄(4.76±2.25)岁；病程3～50个月，平均病程(21.29±5.54)月；体质量9.50～20.83 kg，平均体质量(16.25±3.41)kg；根据癫痫不同发作类型，分为部分性发作(31例)、全面性发作(44例)、其他(5例)。对照组患者男48例，女32例；年龄2～13岁，平均年龄(4.11±2.63)岁；病程3～48个月，平均病程(20.37±4.89)月；体质量9.82～21.76 kg，平均体质量(16.49±3.55)kg；根据癫痫不同发作类型，分为部分性发作(28例)、全面性发作(46例)、其他(6例)。两组患者的年龄、性别、病程、发作类型等一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经获得我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

观察组患者采用LEV(浙江京新药业股份有限公司)治疗，初始剂量10 mg/(kg·d)，每天2次，每周增加10 mg/(kg·d)，最大剂量40 mg/kg。对照组患者采用VPA(辽宁格林生物药业)治疗，初始剂量10 mg/(kg·d)，每天1次，睡前口服，每周增加5 mg/(kg·d)，最大剂量30 mg/(kg·d)。两组患者均在4周内增加至维持剂量，随访时间6个月。

1.3 肝功能指标与血清MDA、8-OHDG水平检测

所有患者均在入院时及治疗后6个月在空腹状态下采集外周静脉血10 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清，取上清液置于-80℃保存待测。采用日立7600全自动生化分析仪检测患者血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平；采用酶联免疫吸附法检测血清中MDA和8-OHDG水平。血清MDA试剂盒购自北京方程生物科技有限公司，血清8-OHDG试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。所有操作均按照试剂盒说明书严格进行。

1.4 疗效评估

根据治疗期间儿童癫痫发作频次、发作症状等进行疗效判断，分为控制(完全不发作)、显效(临床发作减少≥75%)、有效(50%≤临床发作减少<75%)、无效(临床发作减少<50%)，总有效率=(控制+显效+有效)/总例数×100%[8]。记录两组患者治疗过程中恶心呕吐、纳差、头晕、嗜睡等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗6个月时，观察组和对照组患儿治疗总有效率分别为95.00%、83.75%，两组比较差异有显著性(χ2=5.331，P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前、后肝功能指标比较

观察组患者治疗前后血清中ALT、AST、GGT水平比较差异无显著意义(P>0.05)；对照组治疗后血清中ALT、AST、GGT水平较治疗前明显升高(t=3.896～4.327，P<0.05)；观察组治疗前后血清中ALT、AST、GGT差值与对照组相比，差异有统计学意义(t=4.952～6.139，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组患者治疗前、后血清MDA和8-OHDG水平比较

对照组患者治疗后血清中MDA、8-OHDG水平与治疗前相比，差异无显著性(P>0.05)；观察组患者治疗后血清中MDA、8-OHDG水平较均治疗前明显降低(t=8.792，5.014，P<0.05)；观察组治疗前后血清中MDA、8-OHDG差值与对照组相比，差异有显著性(t=7.258、6.114,P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清MDA和8-OHDG水平比较

2.4 血清中MDA、8-OHDG对LEV治疗儿童癫痫疗效的预测价值

ROC曲线显示，血清中MDA的水平预测LEV治疗儿童癫痫有效的AUC约为0.857(95%CI=0.755～0.958，P<0.05)，诊断的灵敏度和特异度分别为74.2%以及78.9%；血清中8-OHDG水平预测LEV治疗癫痫有效的AUC约为0.823(95%CI=0.706～0.939，P<0.05)，诊断的灵敏度和特异度分别为80.6和73.7%。见图1。

图1 血清中MDA、8-OHDG对LEV治疗儿童癫痫疗效的诊断价值

2.5 两组患者治疗后不良反应发生情况比较

观察组治疗后恶心呕吐4例，纳差2例，头晕1例，嗜睡2例，总不良反应的发生率为11.25%，对照组治疗后恶心呕吐7例，纳差4例，头晕5例，嗜睡6例，总不良反应的发生率为27.50%。观察组患者治疗后总不良反应的发生率明显低于对照组(χ2=6.762，P<0.05)。

3 讨 论

儿童癫痫作为一种慢性脑功能障碍疾病，其发病机制较复杂，大约1/3的患儿使用药物治疗后难以控制，进而发展为难治性癫痫，增加患儿的治疗难度。如不能及时控制癫痫发作，患儿可出现中枢神经功能紊乱，并出现高碳酸血症和低氧血症等，影响患儿情绪，降低其注意力，最终影响患儿的后续学习和生长发育[9-10]。因此，控制癫痫患儿的临床症状，改善患儿情绪行为及认知功能，对提高患儿生活质量、促进身心健康发展至关重要[11]。本研究结果示，观察组患儿的治疗总有效率明显高于对照组，观察组患儿的不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义，说明LEV治疗儿童癫痫的效果更好、安全性更高，与王冬等[7]研究报道的结果相一致。RAMY等[12]研究也发现，LEV治疗后癫痫患者的发作频率明显降低，并且可以明显地改善患者的认知功能。

VPA是目前常用的广谱抗癫痫药物，对各种类型的癫痫均有作用。但是，VPA治疗后可引起血液系统、神经系统等不良反应，同时对患儿肝功能也有不同程度损害，表现为氨基转移酶升高等[13]。研究发现，VPA及其代谢产物所诱导的线粒体功能障碍与肝毒性有关[14]。本研究结果显示，观察组治疗后血清ALT、AST、GGT水平与治疗前比较无明显差异，对照组治疗后血清ALT、AST、GGT水平均明显高于治疗前，观察组治疗前后血清中ALT、AST、GGT差值均低于对照组，差异具有统计学意义，提示LEV治疗儿童癫痫所致肝毒性作用低于VPA，更适合用于儿童癫痫治疗。同时，VPA及其代谢产物可导致人体内氧化应激反应增高。儿童癫痫的发生与机体氧化应激密切相关。研究发现，氧化应激可以造成人机体内氧自由基代谢失衡，产生的过多自由基可以造成神经细胞损伤，进而引发癫痫[15]。MDA、8-OHDG作为机体氧化应激反应的重要指标，可反映细胞损伤程度。MDA是脂质过氧化作用的主要产物，可反映机体内脂质过氧化的强度、速率及组织受自由基损伤的程度。MDA具有细胞毒性和遗传毒性作用，在与氧化应激有关的某些疾病中呈现高水平。研究发现，癫痫患者血清中MDA水平明显高于正常人，且与患者病情严重程度、认知损害程度具有相关性[16]。8-OHDG是DNA氧化终产物，是一种氧化性加合物，并在检测DNA氧化损伤中发挥重要作用。相关的研究表明，癫痫发作组患者血清中8-OHDG含量明显高于对照组，其水平变化与癫痫的发作密切相关[17]。本研究结果显示，LEV治疗后的癫痫患儿血清中MDA、8-OHDG的水平明显低于治疗前，观察组治疗前后血清中MDA、8-OHDG水平差值明显高于对照组，说明LEV对减轻癫痫患儿脑损伤及氧化应激反应效果更好，与张毅斌等[18]报道的结果基本一致。ROC曲线结果显示，血清中MDA、8-OHDG预测LEV治疗儿童癫痫有效的AUC均大于0.50，说明了血清中MDA、8-OHDG对LEV治疗儿童癫痫的疗效评估具有重要价值。

综上所述，LEV治疗儿童癫痫的有效性、安全性均优于VPA，LEV能有效降低癫痫患儿血清中MDA、8-OHDG水平，且血清中MDA、8-OHDG水平对LEV治疗儿童癫痫的疗效有较好的预测价值。但是，本研究为单中心研究，样本数量较少，且随访时间较短，结果可能存在一定偏差，相关结论尚需进一步研究论证。