埃克替尼联合同步胸部放疗治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者近期效果

张玉萍 陈吉辉 张艳萍 宋海平 马学真

(1 青岛大学第二临床医学院放疗二科,山东 青岛 266003； 2 青岛市第八人民医院肿瘤科； 3 青岛市城阳人民医院呼吸内科)

最新统计数据显示，全球发病率最高的恶性肿瘤仍然为肺癌[1]，其中80%～85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，67%的患者在出现临床症状时已属晚期(多为III-Ⅳ期)，无根治手术的指征，目前放、化疗为临床上标准治疗手段[2]。研究发现，约26%的NSCLC患者存在EGFR基因突变[3]，其中亚裔女性肺腺癌患者EGFR基因突变率更高，达38%[4]。对于EGFR基因突变型晚期NSCLC患者应用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)效果较好[5]，已经成为该类患者一线治疗药物[6]。体外研究结果显示，EGFR-TKI具有放疗增敏作用，主要体现在：①降低了放疗后期肿瘤的放射抵抗；②降低了EGFR-TKI的继发耐药；③增强了对肿瘤的杀伤能力[7]。研究发现针对脑转移性NSCLC患者，EGFR-TKI联合放疗较单纯EGFR-TKI治疗或单纯放疗具有更显著的优势[8-10]，但EGFR-TKI联合胸部放疗对晚期NSCLC患者的治疗效果少有研究报道。本研究旨在观察比较埃克替尼联合同步胸部放疗对ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的近期效果与不良反应，为晚期EGFR突变型NSCLC的治疗提供新的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年6月—2019年5月在我院接受治疗的晚期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①病理学证实为EGFR基因突变型NSCLC；②临床肿瘤分期为ⅢB～Ⅳ期的初治患者。③具有可评价病灶(根据RECIST 1.1版标准)；④功能状态评分为0～1级的患者。主要的排除标准为：①伴有恶性胸腔或心包积液的患者；②严重心、肺基础疾病不能耐受治疗的患者；③影响药物吸收的胃肠道疾病的患者；④妊娠或哺乳期的妇女。根据纳排标准，本研究共纳入患者127例，分为埃克替尼单药治疗组(对照组)64例和埃克替尼联合同步胸部放疗组(试验组)63例。所有患者中男43例，女84例，年龄42～88岁，中位年龄67岁。肺鳞癌3例，腺癌124例。所有患者基因检测均有EGFR基因突变，其中19号外显子缺失突变55例，21号外显子点突变72例；ⅢB期患者23例，Ⅳ期患者104例(同侧肺内转移37例，对侧肺内转移67例)；入组前接受化疗患者29例，其中17例接受了2周期化疗。两组一般资料比较差异无显著性(P<0.05)，具可比性。本研究得到医院医学伦理委员会批准且患者知情同意。

1.2 研究方法

对照组患者口服埃克替尼片125 mg，每日3次，直至疾病进展或出现不可耐受的Ⅲ～Ⅳ级毒副反应。试验组患者在此基础上联合同步胸部放疗，放疗结束后继续服用埃克替尼直至疾病进展或出现不可耐受的副反应。放射治疗方法：遵循国际辐射单位和测定委员会(ICRU)62号文件定义，规定大体肿瘤靶区(GTV)、临床肿瘤靶区(CTV)、计划肿瘤靶区(PTV)。PTV处方剂量：95% PTV 6 000～6 600 cGy/30～33次，5次/周。危及器官(OARs)包括双肺、脊髓、心脏，食管不限量，但给予评价。

1.3 观察指标与疗效、不良反应评价

治疗开始后两组患者均每月复查血常规，肝肾功能，心电图、肿瘤标志物，每2个月复查一次胸部CT、上腹部CT、头颅MRI，如有病情变化，随时复查相关指标。观察两组患者肿瘤消退及相关毒副作用发生情况。疗效评估以及放疗不良反应、药物毒副反应情况的评价参考相关文献[11-13]。规定总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床近期疗效

两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义(Uc=2.253，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例(χ/%)]

2.2 不良反应

两组患者的相关不良反应详见表2，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组中发生放射性食管炎和放射性肺炎的患者经治疗后均好转。

表2 两组患者不良反应情况比较[例(χ/%)]

3 讨 论

目前肺癌仍然是全球范围内发病率与死亡率最高的恶性肿瘤。随着科技的发展，EGFR-TKI的出现，极大改善了EGFR基因突变型晚期NSCLC患者生存期(OS)及生活质量[13]，成为该类患者的一线治疗药物。

临床实践发现，单纯使用EGFR-TKI治疗后，大部分患者会出现耐药情况，同时病情进展方面以肿瘤局部复发为主要表现[14-17]。积极的胸部局部放疗可能会为患者带来更好的生存获益。体外实验显示EGFR-TKI具有放疗增敏作用，而且局部放疗可降低EGFR-TKI的继发耐药，二者之间存在协同效应[18-19]。体外研究表明，二者联合应用既降低肿瘤的放射抵抗，又延长EGFR-TKI耐药时间，从而更有效提升患者OS。

目前开展的EGFR-TKI联合局部放疗治疗EGFR突变型晚期NSCLC的多个临床研究，均显示出一定的疗效[7]。且提示EGFR突变是良好的预后因子[20]。YU等[21]的研究显示，TKIs耐药患者联合放疗及手术治疗后无进展生存期(PFS)达10个月，OS达41个月。CHANG等[22]针对Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者放疗联合使用TKI的研究显示，总有效率达84%，PFS 16个月，3年生存率可达62.5%。WANG等[23]类似的研究也显示局部控制率达到了96%，患者中位PFS、OS分别达10.2和21.8个月。本研究也显示出类似的结果，试验组患者治疗的总有效率为71.4%，显著高于观察组51.6%。

虽然多个临床研究证实了EGFR-TKI联合胸部放疗的疗效，但还需注意，EGFR-TKI药物本身可导致间性肺炎，其安全性还需进一步探讨和明确，尤其需注意放射性肺炎等并发症发生。ZHOU等[16]研究显示，EGFR-TKI治疗后患者的主要不良反应为1～2级的厌食、皮疹、乏力、腹泻以及骨髓抑制，≥3级的严重不良反应发生率<3%,在可接受的范围内。本研究也提示类似的结论,试验组较对照组常见不良反应发生率并未见明显升高。此外，ZHUANG等[24]的一项厄洛替尼同步胸部放疗治疗ⅢA～Ⅳ期NSCLC患者的临床研究显示，2级放射性肺炎的发生率为16.7%(4/24),3级为8.3%(2/24)，4级为12.5%(3/24)。另一项WANG等[25]以吉非替尼联合放疗治疗Ⅲ～Ⅳ期NSCLC研究显示：放射性肺炎总发生率为39%(10/26)，其中1～2级放射性肺炎的发生率为35.0%(9/26)，仅有4%(1/26)发生3级放射性肺炎；放射性食管炎的总发生率27.0%(7/26)，其中1～2级放射性食管炎的发生率为23.0%(6/26)，仅有4.0%(1/26)发生3级放射性食管炎。本研究结果中，试验组患者放射性肺炎总发生率为36.5%，其中1～2级为33.3%(21/63)，仅有3.1%(2/3.2)出现3级反应，1～2级放射性食管炎发生率为19.0%(12/63)，无3～4级反应发生。可见埃克替尼联合同步胸部放疗并未增加放射性肺炎、食管炎的发生率。因此埃克替尼联合同步胸部放疗是一种比较安全有效的治疗方式。

然而，本研究样本小、偏倚因素较多，其具体的临床疗效及安全性评价尚需通过大型前瞻性Ⅲ期随机对照试验进行验证。