加味黄芪桂枝五物汤对2型糖尿病合并下肢动脉粥样硬化患者血流动力学及Lp-PLA2、Hcy水平的影响*

高颖， 姚定国

(1.上海交通大学附属苏州九龙医院 内分泌科， 江苏 苏州 215000； 2.浙江中医药大学第一临床医学院 内分泌科， 浙江 杭州 310053)

下肢动脉粥样硬化病变(lower-extremity arterial disease，LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常见的慢性血管并发症，如不及时干预，不仅会导致患者发生下肢缺血性溃疡和坏疽，还可能增加心血管事件发生风险，严重危害患者生命健康[1-2]。现代医学对于LEAD治疗，主要采取抗血小板聚集、扩血管药物及控制危险因素等措施进行干预，但疗效常难以达到预期，探讨有效的防治方法一直是临床研究的重要课题。中医药以其多靶点、多效应、整体调节的特点，已成为临床综合治疗的重要组成部分，在T2DM合并LEAD的防治中也表现出独特优势[3]。中医认为，T2DM合并LEAD属于“脉痹”、“血痹”等范畴，为本虚标实之证，以气阴两虚为本，血瘀脉阻为标，应行益气养阴、活血化瘀通脉之治法[4-5]。黄芪桂枝五物汤是治疗“血痹”的经典方，具有健脾益气养阴、活血通痹之功效，且发挥抗动脉粥样硬化的作用[6]，但目前关于其对于T2DM合并LEAD疗效的研究报道尚少见，特别是关于其作用机制仍缺乏深入研究报道。近年的研究发现，脂蛋白相关磷脂酶(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可能参与了动脉粥样硬化过程，与T2DM合并LEAD的发生发展相关[7-8]。因此，本研究旨在观察加味黄芪桂枝五物汤治疗T2DM合并LEAD的疗效，并通过检测患者血流动力学及Lp-PLA2、Hcy水平变化，探讨可能的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月—2019年10月收治的T2DM合并LEAD患者为研究对象，要求T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中相关标准[9]，LEAD诊断符合《下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议》中相关标准[10]，气阴两虚证兼血瘀证中医分型诊断符合《糖尿病足中医诊疗标准》[11]，入选患者年龄18～70岁，均签署知情同意书；同时排除合并严重心脑血管疾病者、严重肝肾功能不全者、伴糖尿病急性并发症者、合并其他内分泌疾病者、恶性肿瘤患者、既往有下肢手术史者、处于妊娠期或哺乳期及对本试验用药过敏者。共纳入T2DM合并LEAD患者120例，随机均分为对照组(n=60)与观察组(n=60)，2组患者一般临床资料见表1。

1.2 治疗方法

2组患者均予以抗凝、抗血小板聚集及控制血糖等基础治疗，并予以饮食、生活方式干预。对照组予以西洛他唑片(国药准字H20046390，重庆华森制药股份有限公司；口服，100 mg/次、2次/d)、前列地尔注射液(国药准字H20103100，西安力邦制药有限公司；每次10 μg溶于100 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d)。在对照组基础上，观察组患者予以加味黄芪桂枝五物汤治疗，汤方组成为黄芪30 g、桂枝10 g、白芍15 g、生姜18 g、大枣10 g、天花粉20 g、党参15 g、鸡血藤15 g、当归10 g、川芎10 g、地龙12 g、水蛭10 g及甘草5 g，并随症加减，神疲倦怠、气短懒言者在原来配方基础上加党参至30 g，五心烦热、皮肤干燥者加玄参、知母各10 g，头重如裹、肢体麻木者加白芥子、法半夏各10 g；1剂/d，水煎，取汁300 mL，于早晚2次分服。2组患者均连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料和不良反应 收集2组患者的一般资料[包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、T2DM病程、Fontaine's分期及下肢病变部位等]和治疗期间不良反应情况(包括头痛、皮疹、恶心呕吐及腹泻等)。

1.3.2疗效评价[12]对2组患者治疗后疗效参照《中药新药临床研究指导原则》进行评价，规定治愈为临床症状、体征(患肢疼痛、麻木等)基本消失，中医症状评分降低≥90%；显效为临床症状、体征(患肢疼痛、麻木等)明显好转，中医症状评分降低≥70%；有效为临床症状、体征(患肢疼痛、麻木等)有所好转，中医症状评分降低≥30%；无效为临床症状、体征基本无好转，中医症状评分降低不足30%；以治愈、显效、有效合并为总有效。

1.3.3血管踝肱指数(ankle-brachial index，ABI)检测 2组患者于治疗前后取仰卧位，于双侧踝部、上臂分别放置气袖，采用血管超声仪(美国Boston Science公司)进行足背动脉或胫前动脉、胫后动脉及肱动脉收缩期的动脉压，并计算2者的比值即为ABI。

1.3.4中医症状评分 2组患者治疗前、后分别参照《中药新药临床研究指导原则》[12]进行中医症状评分，将病情严重程度分别计0分(无)、1分(轻度)、2分(中度)及3分(重度)。

1.3.5血流动力学检测 采集2组患者治疗前后空腹静脉血4 mL，采用DV-S型黏度计(美国Brookfield公司)进行全血黏度、血浆黏度的测定，采用Wintrobe法进行血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)测定，采用微量热沉法进行纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)的测定。

1.3.6炎症因子检测 采集2组患者治疗前后空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min分离血清，采用酶联免疫吸附法进行Lp-PLA2及超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的测定(试剂盒为上海舜再生物科技有限公司产品)，采用酶循环法进行Hcy的测定(试剂盒为中升北控生物科技有限公司产品)；两组均于治疗前、疗程结束后分别测定1次。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

对照组与观察组T2DM合并LEAD患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 对照组与观察组T2DM合并LEAD患者一般资料比较

2.2 临床疗效

观察组T2DM合并LEAD患者治疗后的总有效率大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组和对照组T2DM合并LEAD患者临床疗效[n(%)]

2.3 ABI及中医症状评分

治疗前2组T2DM合并LEAD患者ABI及中医症状评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组T2DM合并LEAD患者治疗后ABI增高、中医症状评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，观察组T2DM合并LEAD患者治疗后ABI增高、中医症状评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 观察组和对照组T2DM合并LEAD患者ABI及中医症状评分

2.4 血流动力学指标

治疗前2组T2DM合并LEAD患者间全血黏度、血浆黏度、ESR及Fib比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后2组T2DM合并LEAD患者全血黏度、血浆黏度、ESR及Fib降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组T2DM合并LEAD患者治疗后全血黏度、血浆黏度、ESR及Fib均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 观察组和对照组T2DM合并LEAD患者的血流动力学指标

2.5 血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

治疗前2组T2DM合并LEAD患者间血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后2组T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组T2DM合并LEAD患者治疗后血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 观察组和对照组T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

2.6 不良反应

治疗期间，2组T2DM合并LEAD患者不良反应主要为头痛、皮疹、恶心呕吐、腹泻等，均为轻微症状；2组T2DM合并LEAD患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 观察组和对照组T2DM合并LEAD患者的不良反应[n(%)]

3 讨论

LEAD的主要病理改变是动脉粥样硬化，血管中膜钙化，动脉硬化狭窄、闭塞，引起下肢缺血缺氧，诱发血管病变，其发生发展与炎症反应、血管内皮功能紊乱及胰岛素抵抗等密切相关[13]。早期积极防治对于延缓LEAD进展、提高生活质量、改善患者预后有着重要意义。本研究表明，加味黄芪桂枝五物汤治疗T2DM合并LEAD疗效较好，能够有效改善ABI、中医症状评分及血液流动学，缓解炎症反应，且安全性良好。

中医认为，T2DM合并LEAD属于“脉痹”、“血痹”等范畴，属于本虚标实之证，本为气阴两虚，标为血瘀脉阻[14-15]。根据“久病入络”之理论，认为糖尿病治疗失宜，病情迁延，日久脏腑柔弱，耗气伤阴，气虚血行无力，血滞不流成瘀，且脾虚津凝生痰，痰瘀互结，脉络不通，筋脉痹阻、失养，而致诸证[16]。本病以老年患者居多，其元气不足，气血亏虚，气滞血凝、阻滞脉道，正如《灵柩·营卫生会篇》曰“老者之气血衰，其肉枯，气道涩”，阐述了气虚是本病发生之关键[17]。《素问·痹论》有云：“在于脉则血凝而不流”，指出血液凝固不畅、瘀血阻塞脉道是“脉痹”的关键发病机制[18]。因此，从“气虚血瘀”之中医病机出发，T2DM合并LEAD治疗需标本兼顾，在益气养阴的基础上，还应注重活血化瘀通脉。

加味黄芪桂枝五物汤中，黄芪益气健脾，党参补肺健脾益气、养阴生津，二者均为补气之要药；天花粉为滋阴生津之王，既可清热泻火，又可生津止渴；桂枝温经通痹；白芍养血和营，与桂枝合用可调营卫、通血痹；当归、川芎养血和营、活血化瘀；地龙、水蛭活血化瘀，善于搜剔窜透，攻通邪结，活血通络，并可引诸药下行，直达病所；鸡血藤、大枣、生姜补血活血，和营通络；总之，全方标本兼顾，合奏益气养阴、活血化瘀、通经活络之功效。本研究显示，观察组患者治疗总有效率高于对照组，治疗后中医症状评分低于对照组，ABI高于对照组，表明加味黄芪桂枝五物汤治疗T2DM合并LEAD能够提高临床疗效，扩张血管平滑肌，减小周围动脉阻力，提高搏动指数，缓解临床症状。加味黄芪桂枝五物汤既能够补益宗气、养阴生津，使脾能生化，又可活血化瘀，通经活络，攻补兼施，从而促进机体恢复[19]。现代药理研究表明，黄芪不仅能够增强机体免疫力，还具有抗动脉粥样硬化的作用；白芍具有松弛血管平滑肌，提高器官血流量的作用；桂枝能够抑制血小板聚集；当归、川芎具有显著抗炎作用；地龙具有消炎通络的作用；鸡血藤可抗血小板聚集[20-21]。由此可见，加味黄芪桂枝五物汤能够通过发挥多角度、多靶点作用而促进T2DM合并LEAD患者病情缓解。

血流动力学检测能够反映机体血液循环状况[22]，本研究显示，治疗后观察组患者全血黏度、血浆黏度、ESR、Fib均低于对照组，表明加味黄芪桂枝五物汤能够改善患者血流动力学，促进血液循环，改善肢体血供，进而减轻动脉硬化闭塞症状，这可能与加味黄芪桂枝五物汤具有的抗血小板聚集、舒张外周血管及抗动脉粥样硬化的作用有关。

炎症反应参与了动脉粥样硬化、动脉闭塞过程[23]。炎性细胞因子释放、浸润，可引起平滑肌细胞增生、内膜增厚及血管重塑，进而促进动脉粥样硬化，导致动脉硬化闭塞[24]。Lp-PLA2是一种新型的炎性反应介质，在促进AS形成中有着重要作用[25-26]。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞合成、分泌，能够水解低密度脂蛋白胆固醇上的氧化卵磷脂，促使炎性反应发生，诱导动脉内膜损伤，导致血管病变[27]。Hcy作为一种血管损伤性氨基酸，能够引起血管内皮损伤，激活机体凝血功能，诱发动脉血管炎症反应，进而导致动脉硬化性病理改变[28]。研究显示，Lp-PLA2、Hcy介导的炎症反应可能参与了T2DM合并LEAD的发生发展[29]。hs-CRP是典型的炎症反应标志物，通过多种途径在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用[30]。因此，检测血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP对于疗效评价有着重要意义。本研究显示，治疗后观察组患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP均低于对照组，提示加味黄芪桂枝五物汤能够有效抑制炎症反应，从而可能延缓病情进展。

综上所述，加味黄芪桂枝五物汤治疗T2DM合并LEAD患者，能够改善其血流动力学，降低血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平，缓解临床症状，提高ABI，增强疗效，且不会增加不良反应，安全性良好。但本研究样本量较小，其结果仍需进一步研究证实。