口服淫羊藿类中成药治疗绝经后骨质疏松的贝叶斯网状Meta分析

王海坤，吴 娜，李存明，林紫薇

安徽理工大学附属亳州医院（亳州市人民医院），安徽 亳州 236800

骨质疏松（osteoporosis）是以骨量降低、骨结构破坏为临床特征，以骨骼强度下降、骨折风险增加为临床表现的一种疾病[1]，其病因是骨吸收的速率超过骨形成的速率，导致净骨丢失。绝经后妇女由于体内雌激素水平迅速下降，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，骨吸收功能增加、速率增快[2]，导致骨量减少而形成绝经后骨质疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）。目前PMOP的治疗手段以降钙素、双磷酸盐、雌激素等化学药为主，需长期用药，不良反应较大[3]。鉴于此，近些年来中药治疗PMOP逐渐成为临床研究的热点。

中医认为“肾藏精、主骨、生髓”，骨质疏松属“骨痿”范畴，其与肾虚关系密切，因此，肾的滋补与骨髓的再生息息相关。作为补肾壮阳的传统中药[4]，淫羊藿Epimedium Folium是治疗骨质疏松的常用中药[5]，也常常与其他药物配伍制成中成药用于PMOP的治疗。淫羊藿类中成药种类繁多，在治疗PMOP方面哪种中成药疗效最佳，直接比较证据不足，最佳用药方案难以确定。网状Meta分析可通过直接或间接比较，采用累积排序概率评价其相对优劣。目前，尚无淫羊藿类中成药治疗PMOP的网状Meta分析。因此，本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法，比较口服淫羊藿类中成药治疗PMOP的有效性和安全性，以期为临床合理使用该类药物提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），限中、英文文献。

1.1.2 研究对象 依据国内或国际权威组织制订的标准[6-7]确诊为PMOP的患者，其性别、年龄、种族、发病时间、病程等不限。

1.1.3 干预措施 试验组：口服淫羊藿类中成药（含有淫羊藿并用于PMOP的治疗）联用或不联用其他方案；对照组：PMOP常规治疗或其他中成药（与试验组不同）。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②骨密度（bone mineral density，BMD）；③视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）；④血钙水平；⑤血磷水平；⑥不良反应发生率。

疗效判断标准：显效为骨密度增加，骨痛症状消失；有效为骨密度有所增加，骨痛症状改善明显；无效为骨密度及骨痛症状无改善。

总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数

1.1.5 排除标准 ①重复发表的研究；②研究数据无法提取、不全或错误，或方案设计不合理；③综述、个案报道、动物实验、基因、基础药理学研究等；④研究对象为绝经前或其他骨质疏松患者；⑤非RCT或伪随机，如按入院日期为基础的随机分组；⑥未报道主要结局指标的研究；⑦数据检验效能不高，涉及中成药的文献≤1篇。

1.2 文献检索策略

首先，计算机检索中国知网（CNKI）中口服中成药治疗PMOP的研究，检索词为中成药、颗粒、片、胶囊、口服液、散、丸、PMOP，并手工查询《中国药典》《国家基本药物目录》、药品说明书等，筛选临床常用的口服淫羊藿类中成药。然后，计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、CNKI、万方、维普（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），搜集淫羊藿类中成药治疗PMOP的RCT，检索时限均为建库至2021年4月。另外，通过追溯纳入研究的参考文献，以补充获得相关文献。检索采用主题词结合自由词的方式进行。中文检索词包括：纳入中成药名称、绝经后骨质疏松、更年期骨质疏松、围绝经期骨质疏松、绝经期骨质丢失、中成药、中医药等；英文检索词包括：纳入中成药的英文名称、postmenopausal osteoporosis、menopausal osteoporosis、perimenopausal osteoporosis、perimenopausal bone loss、PMOP、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine等。

以PubMed检索仙灵骨葆为例，具体检索策略：(“Xianling Gubao” [All Fields] OR “xianlinggubao”[All Fields]) AND [“osteoporosis, postmenopausal”[MeSH Terms] OR (“osteoporosis” [All Fields] AND“postmenopausal” [All Fields]) OR “postmenopausal osteoporosis” [All Fields] OR (“postmenopausal” [All Fields] AND “osteoporosis” [All Fields])]。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位研究员独立筛选文献并提取数据，然后交叉核对，遇到分歧由第3位研究员协助判断。筛选时先阅读标题及摘要，排除明显不相关的文献后，剩余文献阅读全文，以判断是否纳入。数据提取内容包括：（1）基本信息：标题、作者、发表时间等；（2）基线特征：患者数、年龄、绝经年限等；（3）干预措施：药品名称、疗程等；（4）偏倚风险评价要素；（5）结局指标及测量结果。

1.4 偏倚风险评价

使用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价纳入RCT的偏倚风险。由2位研究员独立评价，然后交叉核对，若有分歧请第3位研究员协助判断。

1.5 统计分析

采用Stata15.1软件绘制证据网络图以呈现不同用药方案之间的直接和间接比较关系，运用GeMTC0.14.3软件和马尔科夫链-蒙特卡洛方法进行贝叶斯网状Meta分析。马尔科夫链设为4条，迭代次数设为100 000次，退火次数设为20 000次以消除初始值影响。一致性检验采用节点劈裂法分析，若直接比较与间接比较结果差异无统计学意义（P＞0.05），表明一致性较好，使用一致性模型分析；反之，分析产生不一致的原因，排除不一致性因素后，使用一致性模型分析，无法找出不一致性原因的，使用不一致性模型分析。迭代收敛性采用潜在尺度缩减因子（potential scale reduction factor，PSRF）评价，PSRF介于1.00～1.05表明达到满意的收敛。

计量资料采用均数差（mean difference，MD）表示，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）表示，同时标出95%置信区间（confidence interval，CI）。根据GeMTC0.14.3软件得出的排序概率矩阵表，使用Execl软件计算累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）[8]，SUCRA值越大表示该用药方案排序越靠前。采用Stata15.1软件绘制倒漏斗图以评价发表偏倚。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初步检出相关文献820篇，其中Cochrane图书馆1篇、PubMed 32篇、Embase 26篇、CNKI 234篇、CBM 148篇、万方251篇、VIP 128篇，逐步筛选后，最终纳入49篇RCTs[9-57]，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Screening process of literature

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的49篇RCTs中1篇[56]为英文，其余为中文文献；6篇[20-22,33,52,54]为三臂研究，其余为双臂；共4809例患者，其中试验组2276例，对照组2533例。涉及9种中成药，包括仙灵骨葆、骨疏康、加味二仙、补（益）肾健骨、骨宝、骨康、密骨、金乌骨通、补肾壮骨；涉及18种用药方案，包括西医常规治疗（conventional treatment of Western medicine，Con）、中成药单用、中成药＋Con。基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General information characteristics of included studies

续表1

2.3 偏倚风险评价

纳入的研究19项[10,12,22,26-27,29-30,33-36,39,46-47,51,52,55-57]采用随机数字表法分组，1项研究[28]采用随机信封法分组，判为“低风险”，其他未描述随机方法，判为“风险未知”；所有研究分配方案是否恰当被隐藏均不清楚，判为“风险未知”；1项研究[39]实施双盲，1项研究[50]实施单盲，判为“低风险”，其他均未提及盲法，判为“风险未知”；2项研究[55,57]失访患者较多，且各组丢失数据和原因不均衡，判为“高风险”，6项研究[29,34-35,39,41,49]失访丢失数据较少且对效应值影响不大，或各组丢失数据和原因均衡，判为“低风险”，其余均无患者退出与失访，判为“低风险”；1项研究[31]的部分结局指标仅报道治疗后的数据，无法与治疗前对比，数据结果不完整，判为“高风险”，其余研究数据结果完整，判为“低风险”；1项研究[29]未报道失访原因，可能导致偏倚风险，判为“高风险”，其余研究均无法从原文中判断是否存在其他偏倚来源，判为“风险未知”。偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 迭代收敛性评价 分别对6个结局指标进行迭代收敛性评价，结果显示，PSRF均介于1.00～1.05，表明迭代100 000次数据收敛性较好。

2.4.2 总有效率 共24项[9-11,13-15,18-21,23,28,31,34-36,38,43-45,47,49-50,56]研究报道了总有效率，涉及12种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，证据网络见图3（圆点表示用药方案，圆点的大小表示使用该用药方案的患者例数的多少；直线表示2种用药方案之间存在直接比较证据，直线的粗细表示2种用药方案进行直接比较的研究数量的多少）。

图3 总有效率的证据网络Fig.3 Evidence network of total effective rate

节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较结果之间的P值均＞0.05，表示二者差异无统计学意义，见表2。网状Meta分析共产生66个直接或间接比较，其中13个差异具有统计学意义。与Con相比，EX＋Con [4.55, 95% CI (1.37, 15.99)]、GK [4.03,95% CI (1.35, 13.65)]、JG＋Con [5.02, 95% CI (1.33,28.96)]、XLGB＋Con [5.18, 95% CI (3.17, 8.75)]；与XLGB相比，EX＋Con [4.73, 95% CI (1.25, 18.14)]、GK [4.11, 95% CI (1.12, 16.48)]、JG＋Con [5.18,95%CI (1.11, 31.87)] 均可显著提高治疗的总有效率；与XLGB＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.04,0.56)]、XLGB [0.19, 95% CI (0.09, 0.37)]；与JG＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.02, 0.98)]；与GSK＋Con相比，GSK [0.22, 95% CI (0.05, 0.81)]；与GK相比，BSZG [0.19, 95% CI (0.04, 0.97)]；与EX＋Con相比，BSZG [0.17, 95% CI (0.03, 0.94)] 均可降低治疗的总有效率，见表3。

表2 总有效率的节点劈裂法结果Table 2 Node splitting method results of total effective rate

表3 总有效率的网状Meta分析Table 3 Network Meta-analysis of total effective rate

SUCRA结果显示，仙灵骨葆联用西医常规治疗可能是提高治疗总有效率的最佳用药方案，具体排序如下：XLGB＋Con（81.0%）＞JG＋Con（76.1%）＞EX＋Con（74.4%）＞GK（73.9%）＞GSK＋Con（68.5%）＞GB＋Con（63.5%）＞GB（51.3%）＞GK＋Con（43.3%）＞Con（19.6%）＞XLGB（19.1%）＞BSZG（16.5%）＞GSK（15.8%）。

2.4.3 BMD 共42项研究[9-20,22-30,32-48,50-52,56]报道了治疗前后BMD，涉及14种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、MG＋Con、JG＋Con、JG、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，证据网络见图4。

图4 BMD水平的证据网络Fig.4 Evidence network of BMD level

节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较结果之间的P值均＞0.05，表示二者差异无统计学意义，见表4。

表4 BMD的节点劈裂法结果Table 4 Node splitting method results of BMD

网状Meta分析共产生91个直接或间接比较，其中5个差异具有统计学意义。相比于JG [0.43，95% CI (0.06，0.79)]、XLGB [0.40，95% CI (0.11，0.71)]、XLGB＋Con [0.36，95% CI (0.09，0.62)]、Con[0.45，95% CI (0.22，0.69)]，GSK＋Con可提高治疗后患者BMD；相比于GSK＋Con，GSK [-0.43，95%CI (-0.84，-0.02)] 可降低治疗后患者BMD，见表5。

表5 BMD的网状Meta分析Table 5 Network Meta-analysis of BMD

SUCRA结果显示，骨疏康联用西医常规治疗可能是提高治疗后BMD水平的最佳用药方案，具体排序如下：GSK＋Con（96.8%）＞JG＋Con（79.8%）＞MG＋Con（62.5%）＞GB＋Con（57.7%）＞XLGB＋Con（52.8%）＞EX＋Con（47.5%）＞GSK（46.8%）＞GB（44.5%）＞XLGB（40.2%）＞GK（38.8%）＞JG（36.8%）＞BSZG（36.5%）＞GK＋Con（34.2%）＞Con（27.5%）。

2.4.4 VAS评分 共10项研究[17,19,22,28,30,34-36,43,54]报道了治疗前后VAS评分，涉及9种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GB＋Con、EX＋Con、Con，证据网络见图5。

图5 VAS评分的证据网络Fig.5 Evidence network of VAS score

节点劈裂法结果显示，直接比较与间接比较结果之间的P值均＞0.05，表示二者差异无统计学意义，见表6。

表6 VAS评分的节点劈裂法结果Table 6 Node splitting method results of VAS score

网状Meta分析共产生36个直接或间接比较，其中7个差异具有统计学意义。相比于JWGT＋Con，GB＋Con [4.09，95% CI (0.07，8.11)]、GSK＋Con [4.11，95% CI (0.59，7.76)]、JG＋Con [4.70，95%CI (0.67，8.73)]、JWGT [4.78，95% CI (1.65，7.95)] 4种用药方案可提高治疗后VAS评分；相比于XLGB [-4.80，95% CI (-8.75，-0.84)]、XLGB＋Con [-3.77，95% CI(-7.19，-0.34)]、Con [-5.07，95% CI (-8.25，-1.98)]，JWGT＋Con可降低治疗后VAS评分，见表7。

表7 VAS评分的网状Meta分析Table 7 Network Meta-analysis of VAS score

SUCRA结果显示，金乌骨痛联用西医常规治疗可能是降低治疗后VAS评分的最佳用药方案，具体排序如下：JWGT＋Con（98.4%）＞EX＋Con（83.6%）＞XLGB＋Con（58.3%）＞GB＋Con（49.0%）＞GSK＋Con（48.5%）＞JG＋Con（33.1%）＞JWGT（32.0%）＞XLGB（28.6%）＞Con（18.4%）。

2.4.5 血钙水平 共11项研究[9,15,20-21,33,41,43,49,53,56-57]报道了治疗前后血钙水平，涉及10种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、MG、JG、GSK＋Con、GSK、GK、GB＋Con、BSZG、Con，证据网络见图6。

图6 血钙水平的证据网络Fig.6 Evidence network of serum calcium level

节点劈裂法结果显示，XLGBvsCon的直接[MD＝-0.01，95% CI (-0.21，0.19)]，间接 [MD＝0.16，95% CI (-0.18，0.50)]，网络 [MD＝0.04，95% CI (-0.13，0.22)]，直接比较与间接比较结果之间的P值＝0.32＞0.05，表示二者差异无统计学意义。

网状Meta分析共产生45个直接或间接比较，其中1个差异具有统计学意义，相比于MG [0.56，95% CI (0.06，1.06)]，JG可提高治疗后血钙水平，见表8。

表8 血钙水平的网状Meta分析Table 8 Network Meta-analysis of serum calcium level

SUCRA结果显示，补（益）肾健骨可能是提高治疗后血钙水平的最佳用药方案，具体排序如下：JG（90.7%）＞XLGB＋Con（74.1%）＞GSK（61.6%）＞GB＋Con（57.3%）＞Con（46.8%）＞BSZG（44.2%）＞GSK＋Con（43.2%）＞GK（37.3%）＞XLGB（36.1%）＞MG（6.2%）。

2.4.6 血磷水平 共8项研究[9,15,20-21,33,53,56-57]报道了治疗前后血磷水平，涉及7种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、MG、GSK＋Con、GSK、BSZG、Con，证据网络见图7。

图7 血磷水平的证据网络Fig.7 Evidence network of serum phosphorus level

节点劈裂法结果显示，XLGBvsCon的直接[MD＝0.06，95% CI (-0.11，0.19)]，间接 [MD＝0.08，95% CI (-0.18，0.32)]，网络 [MD＝0.08，95% CI (-0.06，0.18)]，直接比较与间接比较结果之间的P＝0.84＞0.05，表示二者差异无统计学意义。

网状Meta分析共产生21个直接或间接比较，差异均无统计学意义，见表9。SUCRA结果显示，补肾壮骨可能是提高治疗后血磷水平的最佳用药方案，具体排序如下：BSZG（64.0%）＞GSK＋Con（60.0%）＞GSK（59.3%）＞XLGB＋Con（55.5%）＞Con（50.8%）＞MG（41.5%）＞XLGB（19.2%）。

表9 血磷水平的网状Meta分析Table 9 Network Meta-analysis of serum phosphorus level

2.4.7 不良反应发生率 共11项[9-10,12,17,22,28-29,39,43,54-55]研究报道了不良反应发生率，涉及10种用药方案，分别为XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GB＋Con、BSZG、Con，证据网络见图8。

图8 ADR发生率的证据网络Fig.8 Evidence network of ADR incidence

由于直接和间接比较均未产生闭环，所以无需进行一致性检测。网状Meta分析共产生45个直接或间接比较，差异均无统计学意义，见表10。

表10 不良反应发生率的网状Meta分析Table 10 Network Meta-analysis of ADR incidence

SUCRA结果显示，骨疏康引起不良反应的可能性最小，具体排序如下：GSK（78.9%）＞XLGB（67.4%）＞BSZG（61.1%）＞XLGB＋Con（60.7%）＞JG＋Con（47.0%）＞Con（46.6%）＞GSK＋Con（41.1%）＞GB＋Con（35.9%）＞JWGT（34.4%）＞JWGT＋Con（24.6%）。

2.5 发表偏倚

以总有效率、BMD、VAS评分、血钙水平、血磷水平、不良反应发生率为指标绘制倒漏斗图，见图9。结果显示，BMD水平的倒漏斗图对称性较差，少数研究分布比较分散，可能与纳入研究质量、样本量有关，提示存在发表偏倚的可能性较大；血钙水平的倒漏斗图对称性较好，提示纳入的11项研究发表偏倚较小；其余指标的倒漏斗图对称性欠佳，提示可能存在一定的发表偏倚。

图9 6个结局指标的倒漏斗图Fig.9 Inverted funnel plot of six outcome indicators

3 讨论

《仙传外科集验方》记载：“肾实则骨有生气”，《医经精义》曰：“髓者肾精所生，精足则髓充，髓

充则骨强”，均说明了肾功能与骨质疏松之间的关系。绝经后妇女雌激素水平下降，卵巢功能降低，正处于“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”的特殊时期，此时肾精不足，骨密度或多或少均有所下降，极易患PMOP[58]。目前PMOP的治疗指南或专家共识中主要推荐西医治疗，对中药尤其是中成药的描述较少，仅仅指出药效较明确的中药成分包括淫羊藿苷、人工虎骨粉、骨碎补总黄酮等[59]。也有研究表明，淫羊藿苷具有雌激素样作用[60]，可防治骨质疏松。能够与淫羊藿配伍制成中成药的药物很多，包括金毛狗脊、牛膝、黄芪、牡蛎、补骨脂、熟地黄等中药，导致淫羊藿类中成药种类繁多且缺乏直接比较的证据。本研究对9种中成药共18种用药方案的有效性和安全性进行贝叶斯网状Meta分析，主要结局指标选取总有效率、BMD、VAS评分、血钙和血磷水平、不良反应发生率并进行排序。

本研究结果表明，在PMOP的治疗上，每种中成药都有其独特的优势：在治疗有效性方面，（1）提高总有效率，仙灵骨葆联用西医常规治疗可能是最佳用药方案，疗效排名前3的干预措施为XLGB＋Con＞JG＋Con＞EX＋Con；（2）提高治疗后BMD，骨疏康联用西医常规治疗可能是最佳用药方案，疗效前3位为GSK＋Con＞JG＋Con＞MG＋Con；（3）降低治疗后VAS评分，金乌骨痛联用西医常规治疗可能是最佳用药方案，疗效前3位为JWGT＋Con＞EX＋Con＞XLGB＋Con；（4）提高治疗后血钙水平，补（益）肾健骨可能是最佳用药方案，疗效前3位为JG＞XLGB＋Con＞GSK；（5）提高治疗后血磷水平，补肾壮骨可能是最佳用药方案，疗效前3位为BSZG＞GSK＋Con＞GSK。在安全性方面，中药治疗总体比较安全，其中骨疏康引起不良反应的可能性最小。

本研究纳入的9种淫羊藿类中成药，虽然均可用于PMOP的治疗，但随着淫羊藿用量的变化以及其他配伍药物的变换，各中成药的药理作用也出现了一些不同。仙灵骨葆中，淫羊藿是唯一君药[61]，用量占到了所有配伍药物质量的70%。研究表明[62]，淫羊藿的主要有效成分淫羊藿苷用于骨保护，作用机制广泛，仅涉及的主要信号通路就多达13个。广泛的成骨作用机制可能与仙灵骨葆提高PMOP治疗的总有效率有关。骨疏康制剂中，淫羊藿与熟地黄、骨碎补同为君药，相比于仙灵骨葆，淫羊藿的用量明显下降，仅占药物总质量的17.5%，但其与熟地黄、骨碎补配伍，均可提高BMD[63-64]，这可能是骨疏康为提高BMD最佳方案的原因之一。金乌骨通中，淫羊藿为臣药，用量仅13.5%，但其处方中的乌梢蛇具有镇痛、镇静的作用，威灵仙也具有通络止痛的作用，组方中的诸药合用，标本兼顾，补中有通，对PMOP的止痛作用较好。补（益）肾健骨制剂中的淫羊藿与其他药物同为臣药，用量11.8%；补肾壮骨制剂中，淫羊藿与其他12种中药共同配伍，用量更低，但这2种中成药均使用了何首乌等补肾中药，可使肾脏1α-羟化酶活性提高，对钙磷代谢的影响增大[65]。此外，本研究的相关安全性结果显示骨疏康可能最安全，与相关指南的结论一致[59]。

本研究仍有一定的局限性：（1）纳入的研究仅1篇英文文献，其余均为中文文献，存在一定的地域局限性，可能导致发表偏倚；（2）纳入的研究质量普遍一般；（3）部分结局指标（如总有效率、VAS评分等）为主观观测指标，可能存在实施和测量偏倚；（4）部分文献纳入的病例数太少，可能降低试验结果的可信度；（5）纳入的研究中常规西医治疗手段和疗程不一致，增大了临床异质性，降低了研究间可比性。故本研究的结论尚需更多大样本、高质量、多中心的RCT进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突