活血化瘀类中成药治疗神经根型颈椎病临床疗效和安全性的Meta分析及GRADE证据等级评价

卜寒梅，李远栋，杨 光，刘爱峰，冯敏山，王 平*

1.天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

2.中国中医科学院望京医院 中医正骨技术北京市重点实验室，北京 100102

神经根型颈椎病（cervical spondylotic radiculopathy，CSR）是由于颈椎间盘退变、突出、节段性不稳定、骨质增生或骨赘形成等原因在椎管内或椎间孔处刺激和压迫颈神经根所致。CSR的主要症状为沿神经根支配区的上肢麻木和（或）放射痛、发僵感。CSR在各型颈椎病中发病率最高，占60%～70%[1]。颈椎病的发病总体呈现出逐年升高和年轻化的趋势[2]。CSR造成的颈神经根性疼痛会严重影响正常生活工作，给患者带来极大的痛苦。目前治疗CSR的手段包括非手术和手术疗法，大部分CSR患者经非手术治疗效果优良[3]。在非手术治疗中，中医药保守治疗展现出显著的优势[4-5]。中医药保守治疗主要包括中药、手法、针刺等。中医认为CSR属于“项痹病”“痹症”的范畴。有研究通过真实世界数据研究发现CSR患者中医辨证多属气滞血瘀证，基本病机是“经络闭阻，不通则痛”[6]。中成药作为中医药现代化的产品，具有服用简便、易于携带的优势，常见的剂型主要包括中药传统剂型（丸、散、膏等）和中药现代剂型（颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂等）。常见的活血化瘀中成药有颈舒颗粒、颈痛颗粒、痹祺胶囊等。常见的中药组成包括：当归、川芎、三七、红花、桂枝、丹参、牛膝等[7]，具有活血化瘀、温经止痛、益气养血的作用，以达到疏通经络、荣养经脉之目的。目前，虽然有关于活血化瘀类中成药联合非药物对比非药物治疗CSR的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），然而其有效性及安全性仍然缺乏循证医学证据的支持。本研究按照Cochrane系统评价方法和GRADE方法，客观的评价活血化瘀类中成药联合非药物对比非药物治疗CSR的临床有效性及安全性，为临床实际应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 根据Cochrane系统评价的PICOS原则来制定纳入标准：①研究对象（paticipation）：患者的性别、年龄、病例来源没有限制。符合CSR诊断标准的患者。诊断标准参考《第二届颈椎病专题座谈会纪要》[8]或《第三届全国颈椎病专题座谈会纪要》[9]或《中医病证诊断疗效标准》[10]或《中药新药临床研究指导原则》[11]。②治疗组（intervention）：对照组治疗基础上联合活血化瘀类中成药。③对照组（control）：非药物干预措施，如针刺、针刀、手法、牵引等。④结局指标（outcome）：总有效率、治愈率、不良反应情况、视觉疼痛模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分、疼痛等级评定指数（pain rating index，PRI）评分、现时疼痛强度（pesent pain intensity，PPI ）评分。⑤研究类型（study）：RCT，无论盲法采用与否。

1.1.2 排除标准 ①重复文献或者数据相似的文献；②综述、Meta分析、系统评价、荟萃分析、会议报道、个案报道、专家经验及基础实验；③统计方法不当或数据资料不适合Meta分析的文献。

1.2 文献检索

1.2.1 检索数据库 检索自建库以来至2021年4月31日的中文数据库中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库以及英文数据库PubMed、EMbase、Cochrane Library。

1.2.2 检索词 中文检索词如：神经根型颈椎病、颈椎病、颈肩痛、片、丸、散、胶囊、颗粒、冲剂、口服液、随机、随机对照、RCT等。英文检索词如：cervical spondylotic radiculopathy、nerve root type cervical spondylosis、cervical spondylosis、tablet、pill、powder、capsule、granule、oral liquid、randomized、randomized control、RCT等。根据主题词结合自由词进行检索，根据不同数据库调整检索方式并进行多次全面检索，如字段限定检索，包括主题、摘要、全文等，以及MeSH主题词检索、EMtree主题词检索等。

1.2.3 检索式 针对不同数据库的特点，采取相应的不同的检索式。例如，中国知网（CNKI）：[(SU＝神经根型颈椎病) OR (SU＝颈椎病) OR (SU＝颈肩痛)] AND [(SU＝丸) OR (SU＝散) OR (SU＝片) OR(SU＝片) OR (SU＝胶囊) OR (SU＝颗粒) OR (SU＝冲剂) OR (SU＝口服液)] AND [(AB＝随机) OR(AB＝随机对照) OR (AB＝RCT)]；SU表示主题，AB表示摘要。PubMed全文数据库：#1：cervical spondylotic radiculopathy OR nerve root type cervical spondylosis OR neck pain with radiculopathy OR cervical radiculopathy；#2：tablet OR pill OR powder OR capsule OR granule OR oral liquid；#3：randomized OR randomized control OR RCT；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.3 文献筛选与数据管理

由2名经过培训的文献筛选员根据拟定的纳入和排除标准进行初选，如果出现意见分歧则由第3位研究者参与讨论并协商决定，然后把各数据库检索到的文献分别导入EndNote X9软件中排除重复文献，再按照文献题目及摘要排除不符合研究的文献，筛选出合格的文献进行全文阅读，利用Excel表格提取合格文献的数据信息（第1作者、发表年份、治疗组及对照组样本量、性别、年龄组成等基本信息、干预措施、疗程、结局指标等），必要时可与文献作者取得联系，明确研究相关信息。

1.4 纳入研究的质量评价

由2名研究员对于符合纳入标准的文献采用Cochrane系统评价手册进行质量评价，并按照“偏倚风险评估”工具中的7个的项目：随机序列产生、分配隐藏、受试者和研究者的盲法、结果评价者的盲法、不完整数据报道、选择性结果报告和其他偏倚，对每一项纳入文献做出“低风险（low risk）”“高风险（high risk）”“不清楚风险（unclear risk）”的判断，如果出现意见分歧则由第3位研究者参与讨论并协商决定，最终生成偏倚风险图。

1.5 证据质量

采用GRADE评价方法对研究结果进行系统评价。GRADE在干预性系统评价中可能降低证据质量的5个因素：偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性及发表偏倚。利用GRADEpro软件分别对上述5个因素进行评价并将证据质量分为以下4种级别：高质量、中等质量、低质量、极低质量，级别的高低代表证据的强弱。

1.6 统计学方法

运用Review Manager 5.3软件行分析。对于二分类变量使用比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI），连续性变量使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和95% CI作为合并统计量。若P≥0.1、I2≤50%认为各研究之间不存在明显的统计学异质性，采用固定效应模型合并数据；若P＜0.1、I2＞50%认为各研究之间存在明显的异质性，采用随机效应模型，并进行敏感性分析，探讨产生异质性可能的原因。对纳入研究数≥10的结局指标进行发表偏倚检测，运用Review Manager 5.3软件及Stata 15软件绘制漏斗图及Egger’s回归图，根据漏斗图的对称程度及Egger’s检验分析发表偏倚情况。

2 结果

2.1 检索流程

按照检索策略，经初筛共检索出3372篇文献，经严格筛选、剔除等，最终纳入23篇[12-34]符合此次标准的研究，均为中文文献。具体文献检索流程严格按照PRISMA文献纳入流程图绘制，见图1。

图1 文献检索及纳入流程图Fig.1 Literature retrieval and inclusion flow chart

2.2 纳入研究临床特征

2.2.1 研究对象 本研究共纳入病例共2110例，其中治疗组共纳入1063例，对照组共纳入1047例。所有纳入的23篇文献均对受试者有明确的纳入以及排除标准。其中有18项研究[12-18,20-29,33]描述了治疗组与对照组基线资料具有可比性，组间差异不具有统计学意义（P＞0.05），基线信息主要包括性别、年龄及病程。剩余5项研究[19,30-32,34]未具体提供基线的信息，仅用文字提及基线具有可比性。具体文献的临床特征情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristic of included studies

2.2.2 干预措施 纳入研究中，治疗组干预措施为活血化瘀类中成药联合对照组（针刺、针刀、银质针、推拿、手法、牵引）的一种或多种治疗方法。其中有1项研究[21]干预措施为活血化瘀类中成药＋针刀治疗，有1项研究[27]干预措施为活血化瘀类中成药＋银质针治疗，有2项研究[12,26]干预措施为活血化瘀类中成药＋针刺治疗，有9项研究[13-14,17-18,24,28,31-33]干预措施为活血化瘀类中成药＋手法（推拿）治疗，有5项研究[15-16,20,22-23]干预措施为活血化瘀类中成药＋牵引治疗，有4项研究[19,25,29-30]干预措施为活血化瘀类中成药＋手法（推拿）＋牵引治疗，有1项研究[34]干预措施为活血化瘀类中成药＋手法＋牵引＋针刺治疗。虽然治疗组使用的活血化瘀类中成药组成不完全统一，但是总体以活血化瘀为治疗基本大法，配合养血行气、舒筋活络、祛风除湿、补肾活血等中药。具体见表2。

表2 纳入研究中成药主要药物组成Table 2 Main composition of Chinese patent medicines included in studies

续表1

2.3 纳入研究质量评价

使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的23篇文献方法质量学进行评价，见图2。有9项研究[12-14,16-17,22,27,29-30]采用随机数字表法，有1项研究[15]运用软件随机，有2项研究[21,26]按照患者的就诊顺序随机，有11项研究[18-20,23-25,28,31-34]仅提到“随机”二字。在分配隐藏及盲法方面，仅有1项研究[24]提到对医生和患者的盲法，剩余研究均未提及分配隐藏或盲法的实施。所有纳入的研究均报告试验的结局，体现完整性。在其他偏倚方面，所有纳入的文献均未提及。纳入文献的质量评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig.2 Risk of bias assessment for included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 共纳入22项研究[12,14-34]，纳入受试者共2030例，其中治疗组1023例，对照组1007例。异质性分析结果显示，P＝1.00、I2＝0，各项研究结果之间无明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组在提高总有效率方面具有优势，并且差异具有统计学意义 [OR＝4.16，95% CI (3.02，5.72)，P＜0.000 01]，见图3。

图3 纳入研究总有效率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of total effective rate in included studies

2.4.2 治愈率 共纳入19项研究[12,14-16,18-24,26-29,31-34]，纳入受试者共1653例，其中治疗组834例，对照组819例。异质性分析结果显示，P＝0.94、I2＝0，各项研究结果之间无明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组在提高治愈率方面具有优势，并且差异具有统计学意义 [OR＝2.31，95% CI (1.84，2.89)，P＜0.000 01]，见图4。

图4 纳入研究治愈率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of recovery rate in included studies

2.4.3 VAS评分 共纳入7项研究[12-14,27,29-30,34]，纳入受试者共616例，其中治疗组311例，对照组305例。异质性分析结果显示，P＜0.000 01、I2＝95%，各项研究结果之间存在一定的异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组在改善VAS评分方面具有优势，并且差异具有统计学意义 [SMD＝-2.28，95% CI(-3.19，-1.38)，P＜0.000 01]，见图5。

图5 纳入研究VAS评分的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of VAS score in included studies

由于VAS评分的异质性较高，采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，以明确结论的稳定性。结果显示，逐一剔除每一项研究后重新进行Meta分析，合并效应量结果变化不明显。通过改变合并效应量统计分析模型进行敏感性分析，改变统计分析模型为固定效应模型后，结果显示 [SMD＝-1.53，95% CI (-1.72，-1.34)，P＜0.000 01]，与对照组相比，治疗组在改善VAS评分方面具有优势，且差异具有统计学意义。因此，通过逐一剔除纳入研究法和更换模型法进行敏感性分析均显示VAS评分的合并效应量变化不明显。

为了明确VAS评分的异质性来源，对VAS评分进行亚组分析，以干预时间、平均病程、样本量、发表年份作为因子进行分析，见表3。可以看出，引起本研究高异质性来源可能是干预时间、平均病程、样本量、发表年份。

表3 VAS评分的亚组分析Table 3 Subgroup analysis of VAS score

2.4.4 PRI评分 共纳入2项研究[12,14]，纳入受试者共180例，其中治疗组90例，对照组90例。异质性分析结果显示P＜0.000 01、I2＝96%，各项研究结果之间存在一定的异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，对照组和治疗组在改善PRI评分方面差异不具有统计学意义 [SMD＝-1.35，95% CI (-3.13，0.43)，P＝0.14]，见图6。

图6 纳入研究PRI评分的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of PRI score in included studies

2.4.5 PPI评分 共纳入2项研究[12,14]，纳入受试者共180例，其中治疗组90例，对照组90例。异质性分析结果显示，P＝0.84、I2＝0，各项研究结果之间同质性良好，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组在改善PPI方面具有优势，并且差异具有统计学意义 [SMD＝-0.58，95% CI (-0.88，-0.29)，P＝0.000 1]，见图7。

图7 纳入研究PPI评分的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of PPI score in included studies

2.4.6 不良事件 共纳入6项研究[12,15,17,21,27,33]，纳入受试者共564例，其中治疗组282例，对照组282例。异质性分析结果显示，P＝0.22、I2＝34%，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗组不良事件发生率低于对照组，并且差异具有统计学意义 [OR＝0.22，95% CI (0.11，0.45)，P＜0.000 1]，见图8。

图8 不良事件发生情况的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of incidence of adverse reactions in included studies

2.4.7 发表偏倚分析 针对总有效率和治愈率2个结局指标制作漏斗图及Egger’s回归图，并进行Egger’s检验分析发表偏倚。总有效率的漏斗图显示纳入研究左右侧不完全对称，结合Egger’s检验结果（t＝4.90，P＝0.00＜0.05），考虑可能存在一定的发表偏倚（图9）。治愈率的漏斗图显示纳入研究左右侧基本对称，结合Egger’s检验结果（t＝0.82，P＝0.42＞0.05），说明发表偏倚没有统计学差异（图10）。

图9 总有效率的漏斗图 (A) 和Egger’s回归图 (B)Fig.9 Funnel plot (A) and Egger’s funnel plot (B) for total effective rate

图10 治愈率的漏斗图 (A) 和Egger’s回归图 (B)Fig.10 Funnel plot (A) and Egger’s funnel plot (B) for recovery rate

2.4.8 GRADE证据质量评价 对纳入研究的关键性结局指标（总有效率、治愈率、VAS评分、PRI评分、PPI评分、不良事件发生率）进行GRADE证据质量评价。GRADE系统将证据质量分为高、中、低、极低4个等级，有以下5项因素可以降低证据等级分别为偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚。

总有效率、治愈率、不良事件发生率及PPI评分均为低质量证据，PRI评分及VAS评分均为极低质量证据。纳入的所有研究均直接报告了结局指标，降级原因：①对于偏倚风险而言，部分研究未说明具体的随机方法，纳入的所有研究均未提及分配隐藏的具体实施过程，对于盲法的实施及实施对象大部分研究并未说明，由于无法获得研究的计划书，故无法判断选择性报告的结果；②VAS评分和PRI评分存在一定的异质性；③纳入研究的疾病诊断标准及评价标准不一，以上均是导致证据等级降低的原因。具体见表4。

表4 纳入文献的GRADE证据质量评价Table 4 Grade evidence quality evaluation of included studies

3 讨论

CSR是临床常见的颈椎病的类型，其主要症状为颈部疼痛、僵直、活动受限，伴单（双）侧上肢放射性麻木或疼痛等。CSR属于中医“项痹病”“痹症”的范畴，各医家认为项痹病的病因病机基本是由于慢性劳累、长时间低头伏案工作或外感风寒湿邪侵袭，导致痹阻经脉，气血不畅，不通则痛，造成颈项部疼痛，故其治疗原则主要以活血通络、舒筋止痛为主。中成药可以根据需要制成不同的剂型，具有方便携带，易于服用的优势而被广大患者所接受。活血化瘀类中成药在治疗CSR取得了较好的疗效[35]。现代药理学研究发现许多活血化瘀类中药具有改善血液循环、降低炎性介质释放等作用。例如，三七作为活血中药，有双向调节的作用，能够化瘀、延缓衰老、扩张血管、改善血液循环[36-37]。葛根素通过参与细胞凋亡、分化，降低炎症介质的释放而减轻疼痛，还具有减少血管阻力，增加血流量等作用[38]。葛根素还可以通过调解钙离子的释放，缓解肌肉痉挛以及延缓颈椎间盘退变[39]。朱传武等[40]发现中药复方（丹参、葛根、川芎、三七等）联合电脉冲可以改善颈椎病动物模型大鼠血液流变性异常，降低血液黏度、抑制红细胞聚集并改善其变形性、抑制血小板聚集，从而提高血流灌注，改善微循环，增加组织和器官的血液供应。

本研究Meta结果显示，活血化瘀类中成药联合非药物治疗CSR在提高临床总有效率、治愈率，改善VAS评分、PPI评分方面优于非药物的治疗，差异具有统计学意义。此外，活血化瘀类中成药联合非药物组的不良事件发生率较非药物组治疗低，不良事件主要包括上腹胀闷及恶心呕吐。通过对总有效率和治愈率进行发表偏倚检测，结果提示纳入研究的总有效率可能存在潜在的发表偏倚。通过逐一剔除纳入研究法和更换模型法对总有效率进行敏感性分析均显示合并效应量变化不明显。造成发表偏倚产生的主要原因可能是基于对阴性研究的认识[41]。大多数研究者只对阳性结果感兴趣，从而更偏向于阳性结果的发表。另外，一些临床试验研究是由营利性机构赞助，这会更利于获得新治疗方法的阳性结果。因此，建议在研究设计阶段对发表偏倚进行针对性的预防，例如，研究者应提前注册试验计划书以防止在实施过程中的以偏概全。此外，在研究成果发表阶段，相关机构应鼓励研究者如实简要发表研究的阴性结果，同时应避免同行评议的双重标准或利益冲突。

本研究采用GRADE证据分级评价了总有效率、治愈率、VAS评分、PRI总分、PPI评分、不良事件发生率的结局指标。结果显示，总有效率、治愈率、不良事件发生率及PPI评分均为低质量证据，PRI总分及VAS评分均为极低质量证据。北美脊柱协会推荐将颈椎伤残指数（neck disability index，NDI）、生活质量量表和VAS评分作为评估神经根型颈椎病治疗效果的观察指标[42]。虽然本研究显示VAS评分证据质量为极低质量，但是这可能与纳入文献的质量及异质性较大等因素有关。另外，从本研究的结局指标来看，没有文献将生活质量评价及NDI指数作为结局指标，这提示在研究设计中应该合理选取观察指标，不仅需要考虑疾病对患者症状、躯体功能等生理情况的影响，更要重视疾病对患者精神健康、社会关系、情感职能的影响。由于总有效率与治愈率2项指标的定义标准不一，是导致其作为GRADE证据等级降低的原因。值得注意的是，纳入研究的结局指标均缺乏远期随访情况，从而会影响结论的外推性。因此，在今后的研究中有待完善远期的随访研究，加强对偏倚风险的控制，以提高证据质量等级。

本研究的局限性：①纳入的文献均为中文文献，因此可能造成语种限制的偏倚；②纳入的样本量较少，在一定程度会影响检验效能；③纳入研究的方法学质量不高，在临床实践中，虽然手法、针刺等操作性治疗手段，对实施者以及参与者设盲是不切实际的，但是建议数据采集整理、统计分析时，对结局评价者实施盲法以减少测量偏倚，提高结果的准确性；④研究中没有涉及随访，导致远期疗效等重要结局指标无法获得准确评价。

综上所述，建议临床试验报告应严格遵循中医药临床随机对照试验报告规范，如CONSORT声明或者CONSORT扩展声明。研究质量方法学应严格参照Cochrane协作网偏倚风险评估工具具体说明研究的随机方法、分配隐藏、盲法的实施、结果数据的完整性、选择性报告以及其他偏倚因素等以减少选择、实施、测量等偏倚，提高研究结果可信度与可重复性。在今后应开展大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验，以进一步验证活血化瘀类中成药治疗CSR有效性及安全性结论的准确性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突