沙库巴曲缬沙坦辅助治疗对慢性心力衰竭患者心功能及NT-proBNP、AngⅡ和醛固酮水平的影响

卞申国，冯丽霞

(南阳市第一人民医院 1 心血管内科,2 重症医学科，南阳 473000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各类心血管疾病的终末阶段，主要临床表现为心肌损伤、心脏结构及功能发生改变、心脏泵血功能异常，且死亡率极高[1]。临床研究显示[2-3]，CHF呈进行性发展，且与交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有关。临床推荐治疗方案为血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinⅡ receptor blockers，ARBs)+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)，被称为治疗CHF的“金三角”药物。但受年龄、肾功能、基础疾病的影响，“金三角”药物的使用受到限制，且5年死亡率仍在50%以上[4]。因此，以沙库巴曲缬沙坦为代表的新型抗心力衰竭药物成为临床关注的重点，其药物是脑啡肽酶抑制剂与ARBs的复方制剂，可同时作用于利钠肽系统(natriuretic peptide system，NPS)和肾素-血管紧张素系统[5]。我国对于沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的研究尚处于探索阶段。本研究旨在分析沙库巴曲缬沙坦辅助治疗CHF的疗效及对N-端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)表达水平的影响，以期为临床应用提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月～2020年1月本院接受治疗的120例CHF患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究通过本院伦理委员会批准(伦理批件号：LLSCYJ2018041)。本研究患者均知情并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：① 符合CHF相关诊断标准[6]者。② NYHA心功能分级≥Ⅱ级者。③ 左心室射血分数(LVEF)<40%者。

排除标准：① 急性心力衰竭者。② 合并心、肝、肾功能严重不全者。③ 近期接受经皮冠状动脉介入术者。④ 对本研究治疗药物不耐受者。⑤ 妊娠或哺乳期女性。

1.2 治疗方法

对照组接受常规对症治疗，包括抗心力衰竭、调节水电解质平衡、限制钠盐摄入、降压、降糖等。常规抗心力衰竭口服药物包括呋塞米片(华润紫竹药业有限公司，国药准字H11020457，规格20 mg)1片/次，bid；螺内酯片(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20093097，规格20 mg)1片/次，qd；单硝酸异山梨酯片(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H19990113，规格20 mg)1片/次，bid；盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司，国药准字H20000292，规格5 mg)2片/次，bid；酒石酸美托洛尔片(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20065355，规格25 mg)1片/次，bid。观察组在对照组的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片[Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190002，以沙库巴曲缬沙坦计100 mg(沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg)]辅助治疗，起始剂量为50 mg，bid；根据患者耐受状况逐渐增加至200 mg,bid。两组均规律服药3个月。

1.3 临床疗效

评价标准：① 显效：NYHA心功能分级改善Ⅱ级及以上，且心力衰竭症状及体征明显好转。② 有效：NYHA心功能分级改善Ⅰ级及以上且不足Ⅱ级。③ 无效：NYHA心功能分级无变化或改善不足Ⅰ级或病情恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.4 观察指标

① 采用EPIQ7C彩色多普勒超声诊断仪(Phylips公司；S5-1探头，探头频率1.0～5.0 Hz)检测心功能指标[每搏输出量(SV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室后壁厚度(LVPW)、LVEF]和心室重构指标[左心室质量指数(LVMI)、左室壁应力(MWS)、左室重构指数(LVRI)]。② 于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血3 ml，经3000 r/min离心5 min后取上清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测NT-proBNP、AngⅡ和ALD表达水平。③ 观察两组治疗过程中的不良反应，并进行统计分析。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率(91.67%)高于对照组(73.33%，P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=60，n(%)

2.2 两组心功能指标比较

治疗前，两组心功能指标SV、LVEF、LVEDV和LVPW比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组SV和LVEF升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；LVEDV和LVPW降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组心功能指标比较

2.3 两组左心室重构指标比较

治疗前，两组LVMI、MWS和LVRI比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组LVMI和MWS降低，且观察组低于对照组(P<0.05)；LVRI升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组左心室重构指标比较

2.4 两组NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比较

治疗前，两组NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比较

2.5 两组不良反应发生情况比较

观察组和对照组不良反应发生率分别为20.00%和16.67%，无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较 n=60,n(%)

3 讨论

近年来，随着对CHF研究的不断深入，临床发现CHF的发生发展不仅与SNS及RAAS的激活有关，还与NPS密切相关[5]。因此，CHF的治疗模式也发生了转变，在ACEIs/ARBs+β受体阻滞剂+MRAs等药物的基础上联合使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)成为新的治疗模式，而且显示出较好的疗效[6-7]。沙库巴曲缬沙坦属于新型ARNI，口服活性较高，具有扩血管、抑制SNS及RAAS、抗心肌肥大及纤维化的作用[8]。有研究报道[9]，沙库巴曲缬沙坦适用范围广，对“金三角”药物效果不佳、高血钾症及收缩压超过100 mmHg的患者均适用。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率(91.67%)高于对照组(73.33%)，提示在常规对症治疗的基础上联合沙库巴曲缬沙坦辅助治疗CHF效果更好。这可能与库巴曲缬沙坦的双重作用机制有关。CHF是SNS及RAAS过度激活导致的，这一过程可以通过NPS进行补偿。若无法补偿，疾病将进一步发展[10]。常规的抗心力衰竭药物仅针对SNS及RAAS，而沙库巴曲缬沙坦还作用于NPS，故可提高治疗效果。CHF的病理过程为心力衰竭导致心脏SV及LVEF下降、LVEDV增加、心肌增加，由此可引发心功能不全。为保证血液供应，正常心脏会加大做功量和耗氧量，导致心脏负荷量进一步增加。这种代偿机制使得心肌细胞肥大，细胞间质改变、细胞坏死和凋亡，致使心脏结构发生变化[11-12]。本研究结果提示，观察组SV、LVEF和LVRI高于对照组，LVEDV、LVPW、LVMI和MWS低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦能更好地改善患者心功能、逆转左心室重构。这与孙涛等[13]的研究结果一致，提示联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF对改善患者心功能及阻抑制心室重构的作用更好。

临床研究发现[14]，NPS是由心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)和树眼镜蛇属利钠肽(DNP)4种肽类组成的旁分泌、自分泌、内分泌系统，在心脏、血管、肾脏的维持方面具有重要作用。NT-proBNP由76个氨基酸残基组成，由前体BNP分解后形成，其分泌及合成与心肌细胞的刺激有关。相比于BNP，NT-proBNP稳定性高、半衰期长，可作为CHF患者心脏受损程度及预后的评估指标[15]。AngⅡ和ALD是RAAS的主要活性物质，其中AngⅡ可通过多种机制诱导心肌纤维化，进而导致心肌重构，同时AngⅡ还可提高醛固酮合酶的活性，促进ALD合成及分泌[16]。在ALD的作用下，氧化应激反应及炎性反应被激活，大量分泌的炎症因子使血管发生炎症、病变，最终导致血管损害[17]。本研究结果显示，观察组NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦可进一步降低NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平，减轻机体炎性反应，有助于机体恢复。刘聪等[18]在心力衰竭大鼠实验中发现，大鼠在发生心力衰竭时，血清中BNP、AngⅡ和ALD水平会显著增加。其水平降低与RAAS系统的拮抗作用有关，沙库巴曲缬沙坦可同时作用于RAAS及NRS，拮抗作用更强。本研究还显示，两组不良反应发生率无统计学差异，说明沙库巴曲缬沙坦安全性较高。

综上所述，联合沙库巴曲缬沙坦辅助治疗CHF患者临床疗效更好，能改善患者心功能、抑制心室重构，还能降低血清中NT-proBNP、AngⅡ和ALD的表达，减少机体氧化应激及炎性反应。