补肺益肾汤联合孟鲁司特治疗矿区哮喘缓解期肺肾阴虚证患者疗效观察

胡绍丰，郭永彬，张立明，李彩虹，焦丽洁，姜鸿雁，肖雪娜

(唐山市第三医院，河北 唐山 063100)

支气管哮喘是临床常见的慢性呼吸道疾病，经规范化诊治，大部分患者症状可得到良好控制而转入临床缓解期[1]，此期患者无明显症状，但气道炎症仍然存在[2]。矿区空气中含有高浓度的二氧化硅粉尘、煤尘等有害物质，缓解期哮喘患者暴露此环境中，易加重气道炎症，增加急性发作频率。因此，长期生活在矿区的哮喘患者即使处于临床缓解期，预防哮喘发作仍是重中之重。当前临床对长期特定环境暴露的缓解期哮喘患者缺少相应的治疗指南，一般采用糖皮质激素吸入维持治疗，旨在抑制气道炎症，但长期使用糖皮质激素可产生较多的不良反应，患者用药依从性差，影响哮喘控制。孟鲁司特属于白三烯受体拮抗剂，其是糖皮质激素之外能单独使用的哮喘长期控制性药物，但对气道炎症控制效果不如糖皮质激素[3]。中医认为，肺、肾、脾三脏亏虚，功能失调，气机运行失常是引发哮喘发生的根本，肺主气司呼吸，肾主纳气，使得哮喘缓解期患者多存在肺卫气阳虚弱，渐而损及脾气脾阳，最终伤及肾气、肾阳等，故中医治疗以补肺益肾为主要原则。既往研究发现，除了持续性气道慢性炎症是哮喘的重要病理机制外，免疫学机制也参与了哮喘的发生发展[4]。本研究从气道炎症、肺功能、免疫学等多个方面观察了补肺益肾汤联合孟鲁司特对矿区哮喘缓解期肺肾阴虚证患者的防治效果，旨在为此类患者哮喘控制提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[5]诊断标准：①以夜间或凌晨反复发作喘息、气急、胸闷为主要临床特征，疾病发作时双肺可闻及哮鸣音；②支气管舒张试验、激发试验均呈阳性；③呼气流量峰值平均每日昼夜变异率大于10%或平均每周变异率大于20%。哮喘临床缓解期指无喘息、气急、胸闷等症状，并维持1年以上。

1.1.2中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[6]辨证符合肺肾阴虚证：易自汗，怕风；短气息促，动则为甚；腰酸腿软，不耐劳累；脉细数或沉细；舌红少苔或舌胖苔白。

1.2纳入标准 符合上述西医诊断及中医辨证分型标准且处于哮喘缓解期；年龄18～60岁；近1个月内未使用激素类或其他类药物治疗；治疗前1周内未无相关呼吸系统疾病；精神意识清楚，沟通无障碍，对本次研究能够配合治疗；患者及其家属对此次研究内容均知情同意。

1.3排除标准 处于哮喘其他期者；由其他肺部疾病或刺激性气体原因造成的慢性咳嗽、喘息者；伴肿瘤、艾滋病等原发性疾病者；肺部严重感染者；妊娠或哺乳期妇女；对补肺益肾汤中药成分过敏者；合并心、肝、肾、脑等其他器官严重病变者；在本地矿区居住不足20年者；临床资料不全，无法判定具体疗效者。

1.4一般资料 本研究经唐山市第三医院医学伦理委员会审核后，于2018年9月—2019年2月招募长期在唐山矿区居住的支气管哮喘缓解期且辨证属于肺肾阴虚证患者100例，将纳入患者按照随机数字表法分为2组：对照组50例，男32例，女18例；年龄22～58(41.2±10.3)岁；病程2～6(3.98±1.19)年。观察组50例，男30例，女20例；年龄23～60(41.1±10.1)岁；病程2～5(3.83±1.16)年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 2组患者均给予孟鲁司特钠片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20083372，规格：10 mg/片)口服，10 mg/次，1次/d，持续治疗4周。对照组不给予其他治疗，观察组同时给予补肺益肾汤治疗。补肺益肾汤药方：黄芪20 g、淫羊藿15 g、蛤蚧15 g、太子参20 g、山萸肉15 g、五味子10 g、地龙10 g、川贝母10 g、金荞麦根10 g、杏仁10 g、紫苏子10 g、陈皮10 g、甘草10 g。治疗过程中咳嗽较频繁者加百部、紫菀各10 g；短气息促者加桔梗、葶苈子各10 g；腰膝酸软者加川牛膝、熟地黄各10 g。1剂/d，水煎服，持续治疗4周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前后对患者易自汗、短气息促、腰酸腿软症状进行评分，无症状记为0分，偶尔有症状出现记为1分，症状发作频繁但不影响睡眠记为2分，症状持续发作并严重影响睡眠及活动记为3分[7]。

1.6.2肺功能 治疗前后采用科时迈便携式肺功能仪(型号：PONY FX)测量患者肺活量(FVC)、最大用力呼吸峰流量占预计值百分比(PEF%)、第1秒用力呼气容积(FEV1)。

1.6.3呼出气一氧化氮(FeNO)含量 治疗前后采用无锡尚沃生物科技有限公司生产的纳库伦一氧化氮分析仪检测器(型号：SV-02E-SEU)测量FeNO含量。

1.6.4诱导痰样本中炎症因子水平 治疗前后取患者诱导痰液，应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定痰中白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)水平。

1.6.5T细胞亚群水平 治疗前后抽取2组患者空腹静脉血，应用流式细胞仪测定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.6.6不良反应 记录2组治疗期间药物相关不良反应。

1.7统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。计数资料以例(%)表示，组间比较使用2检验；计量资料经分析均符合正态分布，数据采用均数±标准差表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较使用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者治疗前后中医症状积分比较 治疗4周后，2组患者易自汗、短气息促、腰酸腿软积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组矿区哮喘缓解期患者治疗前及治疗4周后中医症状积分比较分)

2.22组患者治疗前后FVC、FEV1、PEF%比较治疗4周后，观察组患者FVC、FEV1、PEF%明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后FVC、FEV1、PEF%比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组矿区哮喘缓解期患者治疗前后 FVC、FEV1、PEF%比较

2.32组患者治疗前后FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平比较 治疗4周后，2组患者FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组患者均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组矿区哮喘缓解期患者治疗前后 FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平比较

2.42组患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较 治疗4周后，2组患者CD4+、CD4+/CD8+均明显升高(P均<0.05)，CD8+明显下降(P均<0.05)，且观察组患者CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组(P均<0.05)，CD8+明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组矿区哮喘缓解期患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较

2.52组患者不良反应发生情况比较 观察组患者出现不良反应2例(4%)，其中轻微腹泻1例，轻度消化不良1例；对照组患者出现不良反应6例(12%)，其中轻度消化不良2例，睡眠障碍2例，腹泻2例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(2=1.223，P=0.269)。

3 讨 论

支气管哮喘是由多种炎症介质与炎症细胞介导的气道慢性炎症性疾病。据流行病学调查数据显示，在我国20岁及以上人群中，支气哮喘发病率为4.2%，其中有26.2%患者存在不同程度的气流受限[8]。2019年，哮喘全球防治创议再次强调“哮喘的总体控制”这一治疗目标，即：既要控制当前哮喘症状，又要降低未来急性发作的风险。生活在矿区的哮喘患者，持续性暴露在高浓度二氧化硅粉尘、煤尘等空气中，导致急性发作风险较高，而当前短期内改变矿区空气质量这一客观因素比较困难。糖皮质激素可有效控制哮喘患者气道炎症，但长期服用可引起皮质醇增多症、骨质疏松等诸多不良反应，并且停药后易复发。孟鲁司特属于一种白三烯受体拮抗剂，其与气道中的Ⅰ型半胱氨酰白三烯(与哮喘的病理生理过程相关)具有亲和性和选择性，可抑制气道炎症反应，控制哮喘进展，不良反应少，服用方便，总体上安全有效，但其单用对哮喘气道炎症控制效果相对较弱。

中医学认为支气管哮喘主要病机在于肺肾气机失调，宿痰伏肺，遇诱因或外邪侵犯，引动伏痰，痰阻气道，痰气互相搏击致哮喘症状发作。治则当以“急则攻邪治标，缓则扶正固本”。肾主纳气，肺主宣降，肺肾亏耗则气机失调，摄纳无权，出现呼吸喘促，故“固本”首推“强肾补肺”。本次纳入患者长期居住在矿区，矿区大气中的煤尘、二氧化硅等污染物经呼吸入肺，致使肺气受损，运行失调，肺为肾之母脏，肺久虚则累及肾脏，因此，肺肾两虚是矿区支气管哮喘缓解期患者主要病机。本研究根据矿区哮喘缓解期患者中医病机，拟补肺益肾汤进行防治，方中太子参可补气生津、益气健脾、生津润肺；蛤蚧具有温中益肾、补肺平喘的功效，太子参与蛤蚧联用可补肺益肾；黄芪、地龙可补肺健脾、益气固表、清肺平喘；山萸肉、淫羊藿可补肾纳气；五味子可敛肺补肾、益气收汗；金荞麦根可清热祛瘀；川贝母滋阴润肺、消痰止咳，川贝母、地龙与金荞麦根合用可起到祛瘀排痰、止咳平喘的效果；杏仁可发挥润肺平喘止咳之功效；紫苏子可降气消痰、止咳平喘；陈皮可理气健脾、燥湿化痰；甘草可清热解毒、祛痰止咳，也可调和诸药。纵观此方，共奏润肺补肾、清热化痰、平喘止咳之功。本研究结果显示，治疗4周后观察组患者主要中医症状积分均明显低于对照组，FVC、FEV1、PEF%明显高于对照组，与赵岩等[9]研究结果基本一致。提示补肺益肾汤可缓解患者因肺肾气虚导致的肺气不足、肾不纳气等症状，并可提高肺功能。

近年来研究认为，气道炎症反应与免疫功能紊乱是支气管哮喘发病的关键机制。机体在受到外界刺激下，气道炎症细胞经诱导型一氧化氮合酶作用于L-精氨酸合成释放一氧化氮炎性介质，并参与气道炎症的发生，导致FeNO升高，FeNO 主要反映支气哮喘患者机体Th2通路的气道炎症水平[10-11]。在气道炎症因子中，IL-4可激活B淋巴细胞，刺激肥大细胞崩解而释放大量的炎性介质，进而加重哮喘气道炎症反应；IL-6 属于多功能细胞因子，其不仅可以调节机体免疫应答，而且在抗感染免疫反应中发挥着重要作用。T淋巴细胞可分为辅助性T细胞以及抑制性T细胞。CD4+属于辅助性T细胞，其可促进人体免疫细胞增殖与分化，从而增强机体免疫功能；CD8+属于抑制性T细胞，它能抑制B细胞生成抗体，降低机体免疫力。CD4+与CD8+的比值是临床上常用的免疫调节指标，正常参考值为1.4～2.5，当比值低于1.4时，表明免疫功能处于紊乱状态。本研究结果显示，治疗4周后观察组患者FeNO及痰液中IL-4、IL-6水平明显低于对照组，CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组，与蒋朱秀等[12]研究结果相近。提示在孟鲁司特治疗基础上增加补肺益肾汤治疗，可进一步减轻矿区哮喘缓解期患者气道炎症反应，提高机体免疫力，有利于防止急性发作。分析与补肺益肾方中药物作用有关，其中黄芪可通过调节Th1/Th2平衡来抑制气道炎症[13-14]；金荞麦根含原花色苷元，可减少炎性介质分泌，抑制炎症反应[15]；川贝母富含维生素A和维生素C，具有提高免疫功能的效果[16-17]；杏仁含有微量氢氰酸，能有效镇咳平喘，有助于进一步抑制患者机体炎症反应[18-20]。本研究中，2组患者治疗期间不良反应无明显差异，说明补肺益肾汤与孟鲁司特应用安全。

综上所述，补肺益肾汤联合孟鲁司特可有效改善矿区支气管哮喘缓解期肺肾阴虚证患者中医症状，提高肺功能，分析与减轻气道炎症、提高机体免疫功能有关。后续将通过大样本、多中心及长期观察来进一步明确该方的应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。