肾上腺醛固酮-皮质醇共分泌瘤1例

方旭光，邵小娟，马卫国，李亚

1.西安医学院第一附属医院 内分泌科，陕西 西安 710000；2.西安医学院 研究生院，陕西 西安 710000

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism, PA）是肾上腺皮质自主分泌醛固酮，醛固酮的产生不受肾素和血管紧张素II的抑制，也不能被钠负荷或细胞外容积扩张充分抑制，导致潴钠排钾，临床表现主要为高血压与低血钾。其中醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma, APA）是PA的常见病因，约占其35%[1]。近年来发现越来越多的肾上腺APA同时分泌皮质醇，即肾上腺醛固酮-皮质醇共分泌瘤（aldosterone-and cortisol producingadenoma, A/CPA）。但临床上肾上腺意外瘤的发病率增加且医师常未注意APA合并皮质醇增多症，从而影响诊断及治疗。为进一步了解A/CPA患者的临床特点，笔者对1例A/CPA患者进行报道。

1 病例资料

患者，女，61岁，因“发现血糖升高12年”入院。患者12年前无明显诱因下血糖升高，当地医院诊断为“2型糖尿病”，服用“阿卡波糖、瑞格列奈”降糖，近期监测血糖控制不佳，感口干、口苦、多饮，体质量无明显变化。既往有高血压病史20年，服用“硝苯地平控释片、倍他乐克”降压，自述血压控制可。门诊拟“2型糖尿病；高血压”收治入院。查体：血压130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80次/min，身高160 cm，体质量50 kg，BMI 19.53 kg/m2，无向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、紫纹等表现，未发现其他阳性体征。入院后查血钾2.94 mmol/L，糖化血红蛋白11.1%，随机血糖 21.8 mmol/L，尿葡萄糖++；血气分析：pH=7.47，剩余碱6.6 mmol/L；肾功能：尿素氮9.9 mmol/L，肌酐114 μmol/L。胸部CT扫及右侧肾上腺结节灶。治疗暂予补钾及降糖等对症治疗，进一步查肾上腺及增强CT示右侧肾上腺内外肢、结合部不规则结节灶，大小约19 mm×20 mm，结合强化，考虑腺瘤（见图1），肾动脉左侧管腔重度狭窄。

图1 患者CT平扫（A）和增强（B）图像（箭头所示为结节灶）

进一步检查发现皮质醇昼夜节律消失，24:00、8:00、16:00分别为373.91、413.24、372.31 nmol/L （参考值范围分别为≤138、185～624、64～ 340 nmol/L）；血钾：3.94 mmol/L，尿钾44.1 mmol/ 24 h（补钾情况下）；血醛固酮247.97 pg/mL（参考值范围为10～160 pg/mL），肾素4.35 pg/mL（参考值范围为4～24 pg/mL），血浆醛固酮与肾素浓度的比值（aldosterone to renin ratio, ARR）为57。卡托普利试验：2 h后血醛固酮262.83 pg/mL， 提示阳性，考虑PA。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH）节律试验（24:00、8:00、16:00）分别为1.04、1.45、＜ 1.0 pg/mL，24 h尿游离皮质醇定量56 μg/24 h （参考值范围为3.5～45 μg/24 h），血儿茶酚胺：去甲肾上腺素271.8 pmol/L，肾上腺素＜55.5 pmol/L， 尿儿茶酚胺：去甲肾上腺素25.7 nmol/24 h，肾上腺素1.8 nmol/24 h。行过夜1 mg地塞米松抑制试验（dexamethasone suppression test, DST），血清皮质醇（08:00）393.95 nmol/L，提示皮质醇增多症。暂予螺内酯80 mg/d治疗，并建议患者行双侧肾上腺静脉采血以明确功能分型，患者及家属拒绝。

结合患者血醛固酮较高，血钾水平较低，ARR＞50，卡托普利试验阳性，过夜小剂量地塞米松不能抑制，以及CT示肾上腺结节灶，我们诊断此病例为A/CPA。

患者于2020年9月14日转入泌尿外科准备行手术治疗。术前治疗用80 mg/d螺内酯和枸橼酸钾纠正低钾血症，2020年9月16日行腹腔镜下右侧肾上腺肿物切除术，切除部分肾上腺包括完整肾上腺肿物，肿瘤包膜完整，切面灰黄色，无坏死特征。光镜可见瘤组织由胞浆透亮及胞浆丰富嗜酸性的圆形、多边形细胞组成，间质为薄壁血管，病理诊断为（右侧）肾上腺皮质腺瘤（见图2）。术后静脉滴注氢化可的松琥珀酸钠0.2 g/d代替治疗，2 d后剂量降低至0.1 g/d，再改口服醋酸泼尼松片30 mg/d， 每周减量10 mg至停药。出院前复查皮质醇节律（24:00、8:00、16:00）分别为40.01、61.10、 51.91 nmol/L，电解质无异常，服用降压药物后血压维持正常，未诉不适，嘱继续口服强的松。患者每月随诊，服用降压药物后血压控制较平稳，血压、糖化血红蛋白及皮质醇水平较术前明显下降，空腹血糖、电解质、醛固酮、肾素浓度均在正常水平。

图2 A/CPA病理学图片（HE，×100，图A示瘤细胞透亮，图B示瘤细胞胞浆略嗜酸性）

2 讨论

2020年《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》[1]（简称共识）推荐在部分高血压人群中筛查PA。研究表明，在高血压患者中，随着高血压严重程度的增加，1级、2级及难治性高血压患者PA患病率分别约为15.7%、21.6%和22.0%，而在血压正常者中患病率为11.3%[2]。同时共识中推荐ARR作为PA首选的筛查指标。陈贺[3]发现对于APA的筛查，立位ARR较卧位ARR更为特异且准确。ARR易受年龄、性别、饮食情况、采血时间及体位等多方面因素的影响，因此ARR阳性患者需通过进一步试验，如口服高纳饮食、生理盐水试验、氟氢可的松试验或卡托普利试验来确诊[1]。确诊PA后，应行双侧肾上腺静脉采血来明确亚型。

研究发现，PA患者中皮质醇共分泌的发生率很高，糖皮质激素过量是PA的一个非常普遍的特征，并且其与不良代谢风险密切相关[4]。PA合并的皮质醇分泌过量在临床上常表现为偶然发现肾上腺腺瘤，实验室特征符合库欣综合征而缺乏典型表现的疾病，即亚临床库欣综合征（subclinical Cushing’s syndrome, SCS）。SCS是肾上腺腺瘤存在不依赖ACTH的皮质醇分泌，这种分泌不完全受垂体反馈的抑制[5]。因此对于PA患者需测皮质醇节律，节律异常者需行1 mg DST。研究发现，过夜 1 mg DST诊断SCS的最佳切点为2.1 μg/dL，优于 1.8 μg/dL[6]。而过夜1 mg DST后血皮质醇≥5 μg/dL 足以提示皮质醇增多症[7]。

A/CPA起初被认为是少见的疾病，但现在越来越多的研究证实A/CPA并不少见。刘欣雨等[8]对309名PA患者研究发现，合并SCS的患者占10.03%。并且有研究发现A/CPA患者更容易罹患心血管疾 病[9]、糖耐量异常[10]及骨质疏松[11]等疾病。本例患者就合并糖尿病、冠心病。近期研究发现，A/CPA患者最大肿瘤直径明显大于PA患者[（2.7±0.1）cmvs.（1.4±0.1）cm，P＜0.001][12]。一项对31例A/CPA患者研究发现，其腺瘤最小直径为9 mm[8]。共识中指出APA直径一般＜2 cm，直径＞2 cm的患者，需考虑合并SCS的可能[13]。APA在所有年龄段均可发病，且男女发病率差异无统计学意义[14]。

本例患者因近期血糖控制不佳来院就诊，有高血压，入院后检查发现低血钾、代谢性碱中毒、高尿钾，同时胸部CT意外发现右侧肾上腺结节灶。进一步肾上腺增强CT考虑肾上腺腺瘤，ARR＞50，对诊断PA有重大意义。患者长期使用“硝苯地平”降压，诊断PA时，未经2周以上时间药物洗脱，这可能导致肾素活性上升，醛固酮下降，从而使ARR假阴性。但患者使用二氢吡啶钙通道阻滞剂时ARR仍＞50，卡托普利试验结果阳性，确诊PA。另外，我们查其皮质醇功能，发现皮质醇节律异常，24 h尿游离皮质醇增高，过夜1 mg DST不能抑制，但该患者库欣综合征表现不典型，考虑SCS。结合目前检查，考虑其为A/CPA。明确诊断后，行右侧肾上腺腺瘤切除术，术后病理示肾上腺皮质腺瘤，术后予补充糖皮质激素治疗。患者恢复良好，电解质、醛固酮、肾素浓度均在正常范围内。血压仍偏高，需服用降压药物，可能原因是患者本身存在原发性高血压或长期高血压及醛固酮血症或肾动脉管腔狭窄造成肾脏不可逆的损伤而导致肾性高血压。吴景程等[15]对76例APA患者分析发现，60.5%患者切除APA后，血压恢复正常，APA患者术前高血压病程越长，肾损害越严重者，术后出现持续高血压的可能性越高。有研究证实，高血压病程＞6年是PA患者术后高血压改善无效的独立危险因素[16]。本例患者高血压病程20余年，且患者肾动脉管腔重度狭窄，导致肾脏缺血，激活RASS系统，术后高血压改善不明显。

本例患者为意外发现肾上腺腺瘤。近期一项前瞻性研究发现，肾上腺意外瘤的检出率为7.3%，其中50%存在自主皮质醇分泌[17]。因此需要注意血糖、血压控制不佳的患者可能患有肾上腺意外瘤。且由于PA常与皮质醇增多症并存，但无显性库欣综合征的症状，临床对此容易忽视，因此对疑似PA的患者也应进行皮质醇增多症检查[18-19]。对于A/CPA手术的患者，临床上应注意术后的治疗，因SCS患者长期下丘脑-垂体轴被抑制，在术后可能会出现肾上腺皮质功能减退症，甚至肾上腺危象，因此术后需用皮质醇代替治疗[7]。