术后认知功能障碍影响因素的研究进展

肖莹莹(综述)，杨进国(审校)

(湖北医药学院附属国药东风总医院麻醉科，湖北 十堰 442001)

我国人口老龄化日益严重，根据国家统计局2019年最新人口数据显示，我国60岁及65岁以上的老年人口分别占总人口的18.1%和12.6%。随着医疗技术的进步，越来越多的老年患者因疾病选择外科手术治疗，而手术麻醉带来的并发症如术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也日益受到患者和医务人员的关注。医学不仅仅是简单的治病，而是要关注患者这一整体，其术后生活质量也应该得到足够地重视。POCD临床上主要表现为焦虑、人格改变、记忆受损以及注意力和信息处理能力降低，目前没有统一的诊断标准，主要靠神经心理学测试量表进行评估，常用的量表包括简易智能量表、韦氏成人智力量表和蒙特利尔认知评估量表等。POCD的发病机制并不完全清楚，可能包括神经炎症、氧化应激、自噬障碍、突触功能受损以及神经缺乏营养支持等[1]。POCD的影响因素涉及患者自身、手术、麻醉和术后疼痛等多个方面，围绕着患者整个围术期，了解其影响因素有助于临床医生及早的识别高危患者，早期进行预防和干预以降低POCD发生率。现就近年来关于POCD影响因素的研究进展进行综述。

1 术前患者因素

1.1高龄 目前与POCD最密切相关的影响因素是年龄增长，一项研究发现年龄在61～70岁组和71～80岁组POCD发生率分别为20.5%和40.9%，而80岁以上组POCD发生率可达100%[2]。老年人之所以POCD发生率较高，一方面与其正常衰老过程有关，另一方面则是手术麻醉打击。老年人在许多器官系统中出现生理储备能力降低的情况，包括心、肺、肾、脑等器官，增加了其对外界打击的脆弱性。尤其是脑生理功能的改变在老年患者POCD中发挥重要作用。脑容量和白质的完整性随着年龄增长而降低。此外，脑血流量也随着年龄增长而降低，影响神经细胞正常功能。牙齿脱落后咀嚼功能障碍引起咀嚼传入刺激显著减少，导致脑血流量降低，而脑血流量降低在一定程度上增加了海马兴奋性神经递质谷氨酸的浓度，产生兴奋性神经毒性，导致海马神经元凋亡和减少，从而导致认知功能障碍[3]。抗氧化剂谷胱甘肽浓度随着年龄增长而降低，导致进入线粒体的底物不完全氧化，导致电子传递链中的电子泄露，从而增加活性氧生成，年龄相关氧化还原失衡可能导致N-甲基-D-天门冬氨酸受体功能减退和突触传递的改变，引起认知功能衰退[4]。血脑屏障功能对维持中枢神经系统稳态至关重要，Yang等[5]研究发现，手术麻醉后，18个月龄小鼠血脑屏障的通透性高于9个月龄小鼠，提示手术麻醉可能导致年龄相关的血脑屏障功能障碍，进而导致年龄有关的认知障碍。因此，年龄相关的脑血流量降低、氧化还原失衡和血脑屏障通透性改变等都是导致老年患者易发生POCD的重要因素。

1.2受教育程度与术前认知状态 受教育程度是最常用的认知储备指标，研究发现受教育时间每增加1年，发生POCD的风险就会降低10%[6]，可能与高教育水平者能够更好的补偿大脑病理改变有关。认知功能障碍不仅存在于术后，也可发生在围手术期的任何一个阶段，一项前瞻性研究表明，术前存在认知功能障碍者，髋关节置换术后7 d和3个月POCD发生率显著增加[7]，提示术前认知状态对POCD有很好的预测作用。

1.3不良生活方式 不良生活习惯(如酗酒)会增加老年患者POCD发生率，可能与酒精相关性脑损伤有关[8]。最近一项研究发现，术前吸烟史可能降低老年患者短期POCD发生率，可能与尼古丁介导的胆碱能抗炎通路激活并抑制中枢神经系统炎症因子释放有关[9]。虽然有研究表明，尼古丁可能改善短期认知功能，但是其同样可通过其他方式对认知功能造成负面影响，如导致海马细胞凋亡、氧化应激和炎症反应等[10]。此外，烟草中含有的其他有毒物质对神经系统的损伤也不容忽视。

1.4术前合并某些疾病 患者术前合并的某些疾病(如糖尿病、高血压、维生素D缺乏、睡眠障碍、焦虑和抑郁等)可能对术后认知功能产生影响。一项Meta分析结果显示，术前合并糖尿病者发生POCD的风险是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制差者，随着糖化血红蛋白水平升高，POCD发生风险可能进一步增加[11]。由于糖尿病可导致神经退行性病变，而手术打击可能增加糖尿病患者对潜在的神经病理改变的脆弱性，从而导致糖尿病患者POCD发生率高于非糖尿病患者。高血压在老年人群中比较普遍，一项纳入24项研究共4 317例患者的Meta分析指出，高血压与POCD无显著相关性，但是在包含大量男性的样本中，高血压显著增加了POCD发生率[12]。另一项研究发现，年龄在40岁以上的高血压患者经过抗高血压治疗后显著提高了认知水平，而年龄在40岁以下的高血压患者无明显改变[13]。因此，老年男性合并高血压控制不佳者可能是发生POCD的高危人群。维生素D是一种脂溶性维生素，对维持包括认知在内的生理功能很重要，其缺乏在老年人群中较为常见。Zhang等[14]报道了术前维生素D状况与老年癌症患者POCD的相关性，指出在调整混杂因素后，术前维生素D缺乏与POCD风险增加相关。因此，预防性补充维生素D可能对老年患者POCD有益。患者术前易出现睡眠障碍，可能会影响术后康复。动物研究发现，术前睡眠障碍可通过引起中枢神经系统炎症和神经元损伤加重老年小鼠POCD[15]，此外，术前睡眠剥夺加重七氟烷吸入后神经炎性损伤，与海马时钟基因异常有关[16]。术前焦虑和抑郁在手术患者中经常出现，研究发现，术前存在抑郁症状与心脏手术后18个月认知功能明显降低相关[17]。因此，若患者术前合并以上疾病，应给予适当的干预，以改善其疾病状态。

1.5遗传因素 遗传因素对POCD的发生也存在一定的作用，如携带载脂蛋白E4等位基因的男性在术后认知测试中表现较女性差，即使在调整了年龄、教育水平和共患病因素后也是如此[18]。不同血型患者发生POCD也存在差异，如老年A型血患者发生早期POCD的风险较高，而O型血患者发生早期POCD的风险较低，这可能与A型血患者对有害刺激引起的应激反应较强有关[19]。

2 术中因素

2.1手术因素 目前多认为POCD与无菌性手术创伤引起的先天性免疫反应和随之发生的神经炎症有关；而且手术创伤本身会使机体产生强烈的应激反应，糖皮质激素水平的增加会导致神经元树突棘缩短、丢失和形态改变，影响突触可塑性进而影响认知功能[20]；另外，手术创伤还会导致年龄相关的血脑屏障通透性增加[5]，可能为外周炎症引起中枢炎症提供条件。手术对POCD的影响主要体现在手术类型方面，尽管医疗技术在不断进步，但心脏手术后POCD发生率仍然居高不下，可能与心脏手术时间长、创伤大和体外循环技术的介入有关。

2.2脑灌注不足及脑血管自动调节能力受损 术中低血压和栓塞等都可导致脑灌注不足，增加术后神经系统并发症。老年患者尤其合并高血压患者其血管壁弹性差，术中出血、特殊手术体位以及麻醉药物的作用等可导致低血压的发生引起脑灌注不足。脑血管自动调节能力能够在有限的动脉压力范围内保护大脑不受低灌注或高灌注的影响，其功能受损可能导致脑缺血或脑充血。Kumpaitiene等[21]在心脏手术中观察到单次最长脑血管自动调节能力受损的持续时间是POCD的危险因素，同时表明脑血管自动调节能力的平均动脉压下限为61.4～69.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，远远高于普遍接受的下限50 mmHg。每例患者脑血管自动调节能力的下限平均动脉压可能存在个体差异，对于某些患者而言，将平均动脉压维持在普遍接受的范围内可能过低，从而导致了术后神经系统并发症。脑灌注不足是导致局部脑氧饱和度降低的因素之一，局部脑氧饱和度反映的是局部大脑氧供需平衡，可由近红外光谱技术测得，其术中低于60%的持续时间是老年患者腰椎术后POCD的独立危险因素[22]。因此，术中监测局部脑氧饱和度有一定的必要性，可指导术中麻醉管理。

2.3麻醉因素

2.3.1麻醉药物 丙泊酚和七氟烷是目前全身麻醉诱导和维持最为常用的镇静药，关于两者哪个改善POCD最有优势，目前仍无绝对定论。Tang等[23]研究表明，丙泊酚可降低血清神经元烯醇化酶和S100β的水平而改善心脏术后认知功能。然而在颈动脉内膜剥脱术中，与全凭静脉麻醉相比，使用七氟烷麻醉可维持对侧半球氧合，抑制脑氧合的不对称性，改善术后早期认知功能[24]；但是对于术前存在睡眠障碍者，则加重了七氟烷麻醉引起的神经炎症，进而导致POCD的发生[16]。这种情况的出现，可能与多种机制参与了POCD的发生发展过程有关，同时也提示了麻醉药物的选择可根据患者的情况而定。右美托咪定具有镇静、镇痛、抑制交感活性和拟自然睡眠作用，不仅作为麻醉辅助用药在临床应用广泛，也是目前用于研究改善POCD最为热门的药物。研究发现在颈动脉内膜剥脱术中使用右美托咪定可降低术后短期POCD的发生，与其减轻炎症反应和增加脑源性神经营养因子表达有关[25]；然而Whittington等[26]研究发现，右美托咪定预处理呈剂量依赖性地诱导小鼠tau蛋白过度磷酸化和聚集，导致其空间记忆损害。上述麻醉药物可能在某种机制上对认知功能表现出有益作用，而在另一种机制上则表现出有害作用，同时也可能受到使用剂量和其他因素的影响，最终对术后认知功能表现出相对保护和损害作用。

2.3.2麻醉方式 骨科手术在老年患者中较为普遍，研究比较老年患者在全身麻醉和区域麻醉下行膝关节置换术后POCD的发生情况，结果发现，行区域麻醉的患者术后第7天表现出较高的神经认知测试分数、较低的皮质醇和血糖水平、较高的胰岛素水平，与其更好的抑制应激反应有关[27]。然而，Mracek等[28]在颈动脉内膜剥脱术中却发现，与区域麻醉相比，全身麻醉患者仅在术后第1天出现了认知障碍，术后第6天恢复正常。这种差异可能与手术类型和POCD评估方法不同有关，关于麻醉方式对老年患者术后远期认知功能的影响仍有待进一步研究，而且可以将患者经历的麻醉次数考虑在其中。

2.3.3麻醉深度 麻醉深度监测可以指导术中麻醉用药，避免麻醉过深或过浅而造成血流动力学波动，可防止术中知晓和麻醉药过量引起的术后恢复延迟。脑电双频指数(bispectral index,BIS)常用于麻醉深度监测。但是，将BIS值控制在何种范围对POCD有益目前仍存在争议。有研究指出，与浅麻醉(BIS值45～60)相比，深麻醉(BIS值30～45)可减少老年患者腹部手术后短期POCD，抑制术中应激和炎症反应[29]。而且，深麻醉相比于浅麻醉更能够降低大脑对氧的需求，从而提高大脑对缺血缺氧的耐受。但另外一项研究得出了相反的结论，指出与深麻醉(BIS值40～50)相比，浅麻醉(BIS值55～65)更能降低全膝关节置换术后7 d的POCD发生率[30]。各研究的手术类型不同、对深浅麻醉BIS值界定不一、麻醉药物的干扰和认知评估方法的不统一都有可能导致麻醉深度对POCD影响的差异，未来的研究还应着眼于麻醉深度对远期POCD影响的大样本研究。

3 术后因素

疼痛作为第五大生命体征，日益受到患者和医务人员的重视，手术后患者会出现不同程度的疼痛，有些疼痛甚至转化为慢性疼痛，严重影响患者术后生活质量，与快速康复理念相违背。术后疼痛也是引起POCD的重要因素之一，动物研究发现术后疼痛会导致大鼠海马区与学习、记忆和疼痛有关的N-甲基-D-天门冬氨酸受体的2B亚单位表达降低，进而导致认知功能障碍[31]。术后疼痛也会导致术后睡眠障碍或使术前本存在的睡眠障碍进一步加重，而睡眠障碍本身也对认知功能有一定的影响[15]；而且研究表明，围术期睡眠剥夺增加了背根神经节Ⅰ型钙通道的表达和活性导致术后疼痛恢复延迟[32]。如果不给予适当的干预，可能造成疼痛和睡眠障碍之间恶性循环,进而可能诱发或加重POCD。王炯等[33]对肺癌根治术患者行胸椎旁神经阻滞明显减轻应激反应，缓解术后疼痛，改善术后早期认知功能。因此，围术期进行有效地镇痛干预对术后认知功能是有益的。

4 小 结

POCD的影响因素涉及围术期多个方面，术前因素如患者高龄、低教育水平及术前存在认知障碍、遗传因素和合并的某些疾病等虽然有的不可控或不可逆，但可以警示临床医师这些患者可能是发生POCD的高危人群，指导医师术中决策；术中麻醉药物和麻醉方式如何选择以及麻醉深度BIS值维持在何种范围对POCD最有益目前尚无绝对定论，有待多中心大样本临床研究进一步明确，但是术中加强监测如局部脑氧饱和度监测可优化术中管理和完善术后镇痛可能对术后认知功能有益。此外，由于POCD的影响因素众多，每例患者情况不同，未来POCD的防治可能需要个体化。