新型冠状病毒肺炎与心肌损伤的研究进展

尹 亮，甘 露(综述)，刘德敏，谷国强*

(审校)(1.河北医科大学第二医院心内一科，河北 石家庄 050000;2.四川大学华西医院急诊医学研究室，急诊科，四川 成都 610041)

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)简称新冠肺炎，其病原体为新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将SARS-CoV-2感染引起的肺炎正式命名COVID-19。这种新发的单链包膜RNA病毒是第七种已知的人类冠状病毒。SARS-CoV-2与已知引起普通感冒的冠状病毒不同(包括229E、OC43、NL63和HKU1)，但与2002年以来导致人畜共患的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征(the Middle East respiratory syndrome，MERS)的冠状病毒类似[1-2]。越来越多的证据表明，COVID-19与心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)发病率和病死率(case fatality rate,CFR)有关[3]。本文旨在从COVID-19的临床症状、COVID-19与CVD和心肌损伤相关性以及COVID-19合并心肌损伤的治疗作一综述。

1 COVID-19的临床症状

SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫传播，然而在粪便中也可检测到。传播可发生于有症状或无症状患者，继发感染率为0.5%～5%[4]。van Doremalen等[5]证实SARS-CoV-2在气溶胶状态下可以稳定存活3 h，在纸板上可以稳定存活24 h，在塑料或不锈钢上可以稳定存活3 d。早期研究显示，COVID-19最常见的症状是发热(87.9%)和干咳(67.7%)，这与许多其他病毒感染症状相似。COVID-19很少出现鼻漏(4.8%)和胃肠道症状[恶心或呕吐(5.0%)、腹泻(3.8%)]，绝大多数患者(80%)症状较轻微(无肺炎或轻度肺炎)，而病情较重的患者中13.8%出现严重症状(严重呼吸困难症状，呼吸频率≥30次/min，血氧饱和度≤93%，动脉氧分压与吸氧浓度之比<300或肺部浸润>50%)，6.1%出现危重症状(呼吸衰竭、败血症休克或多器官功能障碍或衰竭)[6]。

COVID-19患者CFR在世界各地差异显著。中国最初报告CFR为2.3%，远低于MERS(34%)和SARS(10%)。在中国人群中没有报告轻度或重度死亡病例，但是危重症患者的CFR为49%。此外，与无合并症的患者相比，有合并症的CFR显著增加：合并CVD为10.5%，合并糖尿病为7.3%，合并慢性阻塞性肺疾病为6.3%，合并高血压为6.0%，合并癌症为5.6%[7]。

2 COVID-19与心血管疾病

COVID-19患者常合并CVD，其中以高血压、冠心病多见。因此，临床工作中要足够重视合并CVD的COVID-19患者。COVID-19临床和流行病学特征已被国内外学者反复论述。Huang等[8]的报告中显示32%的确诊患者合并基础疾病，最常见的合并症是高血压(15%)、糖尿病(20%)和冠心病(15%)。一项荟萃分析[9]纳入8项流行病学研究共46 248例感染患者，最普遍的合并症是高血压(21.1%,95%CI:13.0%～27.2%)和糖尿病(9.7%,95%CI:7.2%～12.2%)，然后是冠心病(8.4%,95%CI:3.8%～13.8%)。另一方面，尽管大多数患者预后良好，但老年患者和合并慢性基础疾病的患者预后可能较差。这种情况在重症COVID-19合并CVD患者中更加普遍。Wu等[10]的研究纳入了201例确诊COVID-19患者，接近一半(41.8%)患者发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其合并高血压(27.4%vs13.7%)和冠心病(7.1%vs1.7%)的发生率明显高于非ARDS患者，两组差异有统计学意义。Wang等[11]入组138例COVID-19患者，发现总体合并症为46%，CVD中高血压和冠心病分别占31.2%和14.5%。相较于普通患者，ICU患者合并高血压(58.3%vs21.6%)和冠心病(25.0%vs10.8%)的发生率明显较高。一项1 099例COVID-19患者队列分析表明，有23.7%的患者患有合并症(在插管或死亡的患者中占58.2%)，CVD中高血压占15.0%(在插管或死亡的患者中占35.8%)，冠心病占2.5%(在插管或死亡患者中占9.0%)。综上所述，合并CVD的COVID-19患者通常预后不良，CFR明显上升。因此，在COVID-19治疗过程中应特别注意心血管保护。

3 COVID-19与心肌损伤

COVID-19相关心肌损伤是指确诊者血清中超敏肌钙蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI)或肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)高于正常参考值第99百分位参考上限，伴或不伴肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和B型利尿肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)或B型利尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)升高，且这些心肌损伤标志物升高的程度与患者的病情及预后密切相关[8]。

COVID-19合并心肌损伤大致有两种类型。一方面以心脏循环生物标志物升高为主，这时心脏症状往往被肺炎症状所忽视。Huang等[8]发现武汉市首批诊断为COVID-19的41例患者中有5例(12.2%)患者并发心肌损伤，主要表现为hs-cTnI水平明显升高(>28 ng/L)。这5例心肌损伤患者中有4例入住ICU，提示COVID-19患者一旦心肌生物标志物异常，心肌损伤可能非常严重。Wang等[11]入组138例COVID-19患者，其中36例重症患者在ICU接受治疗。ICU患者心肌损伤标志物水平明显高于非ICU患者(CK:18 U/Lvs14 U/L,P<0.001；hs-cTnI:11.0 ng/Lvs5.1 ng/L,P=0.004)。以上结果提示症状严重的COVID-19患者常合并心肌损伤。不仅如此，COVID-19患者由于疾病本身进展导致全身炎症反应和免疫系统紊乱，CVD的发病率会进一步升高。Shi等[12]纳入416例COVID-19患者，就实验室检查结果中位数而言，心脏损伤患者与无心脏损伤的患者相比，CK分别是3.2 ng/L和0.9 ng/L，NT-proBNP分别为1 689 ng/L和139 ng/L，hs-cTnI分别为0.19 μg/L和0.006 μg/L。以上差异有统计学意义。更令人惊讶的是，经过Cox回归模型中分析发现循环生物标志物升高的患者死亡风险显著升高。以上结果提示心肌酶谱和心肌损伤标志物的升高很可能是COVID-19患者不良预后的危险因素。《柳叶刀》一项研究发现COVID-19患者在呼吸系统症状发作后的第4天，非存活者的hs-cTnI中位数为8.8 ng/L，而存活者hs-cTnI中位数为2.5 ng/L。在随访期间，存活者中的hs-cTnI中位数没有显著变化(2.5～4.4 ng/L)，而非存活者hs-cTnI逐渐上升(7 d:24.7 ng/L,13 d:55.7 ng/L,19 d:134.5 ng/L,22 d:290.6 ng/L)。值得注意的是，hs-cTnI的升高与其他炎症生物标志物[D-二聚体、铁蛋白、白细胞介素6(intedeukin-6,IL-6)、LDH]一致，这可能反映了细胞因子风暴或继发性噬血细胞增多，而不是孤立的心肌损伤[13]。

另一方面，还有少部分COVID-19患者开始就以急性心肌炎或暴发性心肌炎等心脏症状发病。Zeng等[14]描述了1例男子发病早期就表现为严重的呼吸困难和暴发性心肌炎。超声心动图显示左心室功能障碍(射血分数32%，左心室舒张末期内径6.1 cm)，生物标志物升高(cTnI:11.37 g/L,IL-6:272.40 ng/L)，床旁胸片显示典型的磨玻璃样改变。在接受抗病毒治疗和机械生命支持后，射血分数和生物标志物恢复正常。以上结果显示心脏是继肺之后的第二个受累靶器官，心脏损害不仅表现为心肌损伤标志物的异常，还表现为结构和功能的损伤。在临床中要更加重视心脏损伤情况，早做决策，早行处理。

4 COVID-19相关心肌损伤可能的机制

COVID-19相关心肌损伤的具体机制尚不明确，但可能的机制如下：①免疫反应失调引发细胞因子风暴：SARS-CoV-2感染后激活辅助型T细胞CD4+，继而产生粒细胞巨噬细胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和IL-6等，GM-CSF继续激活CD14+、CD16+炎症单核细胞，促使更多炎症因子释放，最终形成细胞因子风暴。细胞因子可直接导致心肌细胞损伤和凋亡[11]。②氧供需失衡相关的损伤：因肺部感染而诱发低氧血症、呼吸衰竭、休克或低血压等导致心肌供氧不足，使细胞发生酸中毒，直接导致细胞凋亡。③血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)下调介导的损伤：SARS-CoV-2通过刺突蛋白入侵宿主细胞，当刺突蛋白与ACE2结合后，引起ACE2表达下调。ACE2下调导致ACE2/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang(1-7)/Mas轴失衡，导致相应靶器官损伤[15]。④病毒的直接损伤:SARS-CoV-2感染是由于病毒表面刺突蛋白经跨膜丝氨酸蛋白酶2激活后与人类体内ACE2受体结合而引起的。ACE2主要在肺组织Ⅱ型肺泡细胞表达，这可能是病毒首先进入肺部主要的原因。由于心肌细胞也广泛表达ACE2受体，大量SARS-CoV-2可能与ACE2结合后直接损伤心肌细胞[16]。

5 COVID-19合并心肌损伤的治疗

5.1针对COVID-19的处理

5.1.1抗病毒和抗疟疾药物 瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物，通过充当核苷酸类似物阻断RNA复制。其最初用于治疗埃博拉病毒，后被证实在体外具有抗SARS-CoV-2的活性。但是，迄今为止证明瑞德西韦在COVID-19中有效的唯一临床证据是一份病例报告[17]。洛匹那韦和利托那韦是人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，在体外已被证明对SARS-CoV的抗病毒作用，并降低了非人类灵长类动物感染MERS-CoV病毒载量[18]。Elfiky[19]建立SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(the RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)模型，验证了利巴韦林和瑞德西韦等药物可以与SARS-CoV-2的RdRp结合。利巴韦林和瑞德西韦等药物可能作为SARS-CoV-2潜在的治疗药物。但以上实验均未转化为临床，仍需要大量的基础研究才能确定其疗效。

氯喹和羟氯喹不仅是抗疟疾药物，在体外对SARS-CoV-2均有抑制作用。氯喹和羟氯喹通过增加细胞与病毒结合所需要pH值以及干扰病毒侵入的细胞受体的糖基化来阻止病毒感染[20]。其所需要给予的浓度与类风湿性关节炎的治疗浓度大致相同(氯喹2次/d，每次500 mg;羟氯喹2次/d，每次600 mg)。但是Tang等[21]研究的一份报告并不支持将羟氯喹持续用于轻度到中度COVID-19患者，并且长期服用羟氯喹的患者临床症状未见明显改善，不良事件发生率明显高于未服用的患者。尽管最近有关羟氯喹的试验在设计和执行方面有所改善，但有效性的证据仍不足，有必要进一步评估其在COVID-19中的价值。

5.1.2免疫球蛋白和抗IL-6抗体 众所周知，免疫球蛋白发挥作用的基本原理取决于两个机制：病毒中和和免疫调节。前者通过收集痊愈患者血清，筛选中和病毒抗体，以治疗重症患者。这种被动抗体疗法可以中和SARS-CoV-2，进而减轻疾病的发展。并且如果及早使用，获益可能更大[22]。Shen等[23]将5例COVID-19恢复期患者的血浆输入COVID-19重症患者后可明显改善其临床预后。但由于样本量过少，缺乏前瞻性临床试验验证，仍需要大量的研究支持此方案。另一方面，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)疗法更多依赖健康供体的多克隆抗体。IVIG通过免疫调节抑制SARS-CoV-2导致的细胞因子风暴，抑制过度的炎症反应而减轻患者的症状[24]。托珠单抗是用于治疗类风湿性关节炎的IL-6受体拮抗剂。Klopfenstein等[25]发现加用托珠单抗降低了COVID-19患者的ICU入住率和CFR。托珠单抗可能是治疗危重症COVID-19患者的关键药物之一。

5.1.3糖皮质激素 SARS-CoV-2引起的致死性肺炎往往是由于体内不可控制的免疫反应和细胞因子风暴造成的。尽管糖皮质激素具有抑制炎症的作用，但并没有改善SARS和MERS疫情期间的预后，反而延缓病毒清除，增加继发性感染的发生率[26]。尽管缺乏临床疗效证据，COVID-19疫情期间糖皮质激素中仍在频繁使用。但是无论随机试验、荟萃分析还是既往的病例对照研究表明，应用糖皮质激素无法使SARS-CoV-2感染患者获益，而且他们更有可能因这种治疗而受到伤害[27]。

5.2针对心肌损伤的治疗要点 基于COVID-19相关心肌损伤的具体机制尚未明确，所以COVID-19治疗尚无特效抗病毒药物，但是积极的预防仍是最佳策略。COVID-19相关心肌损伤患者临床表现差异很大，需按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[28]和《新型冠状病毒肺炎相关心肌损伤的临床管理专家建议(第一版)》[29]，结合目前现有的研究成果，总结了目前相关的治疗措施。

5.2.1监护 COVID-19相关心肌损伤患者常以呼吸困难合并胸闷或胸痛为首发症状，肺部感染常掩盖心肌损伤的症状，导致漏诊。COVID-19患者控制液体平衡，检测心电、血氧饱和度、血压、呼吸频率等重要生命指标。多次检查动态心电图及心肌酶学、炎症因子和床旁胸片和超声心电图，以便加强对心脏功能和心肌损伤的检测[28]。

5.2.2一般治疗 ①给予氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗；②改善心肌能量代谢：给予磷酸肌酸钠、辅酶、曲美他嗪等；③抑制肺部氧化应激：给予维生素C可以抑制肺部炎症的氧化应激，减轻炎症过度反应；④对症治疗：若COVID-19合并心肌损伤患者出现心力衰竭、心肌梗死、心律失常等，根据临床的症状和检查进行相关对症治疗[29]。

5.2.3生命支持治疗 重型及危重型患者根据实际情况尽早给予生命支持治疗。①呼吸支持治疗：当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和低氧血症无法缓解，应该尽早给予呼吸支持治疗。呼吸机辅助治疗可以改善肺功能的同时减少心脏做功。若患者存在人机不同步，可适当给予镇静及肌肉松弛剂。②循环支持治疗：若严重心肌损伤在充分液体复苏的基础上，改善微循环使用血管活性药物仍无效，考虑体外膜肺氧合[28]。

5.2.4积极干预基础疾病 COVID-19合并基础病如冠心病、高血压和糖尿病患者CFR远高于无合并症患者[13]，因此控制COVID-19发展的同时应积极治疗基础疾病。对于冠心病患者应量身定制的给予相关药物，如阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类等[30]。目前还没有证据表明高血压与COVID-19的预后有关，也没有证据表明血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用在COVID-19大流行期间是有害或有益的。目前，确诊高血压患者应继续使用当前药物以控制血压，不应停止使用，并且要严密监测血压[31]。COVID-19合并糖尿病患者应严密监测血糖和尿酮变化，良好的血糖控制也可以减少细菌性肺炎的机会。口服降糖药的剂量可能需要减少，同时应避免使用可能导致低血糖的降糖药。重症肺炎患者需停止口服二甲双胍和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，换用胰岛素治疗[32]。

5.2.5其他 针对SARS-CoV-2的疫苗和单克隆抗体正在开发中。截至2020年4月8日，全球COVID-19疫苗研发领域包括115种候选者，其中78种已确认有效。多数疫苗已进入临床实验的阶段，如mRNA-1273、Ad5-nCoV、INO-4800、LV-SMENP-DC、Pathogenspecific aAPC等。随着技术的革新，最早可能在2021年获得疫苗[33]。细胞疗法同样可能为COVID-19患者带来巨大的获益。间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)是具有免疫调节特性的体细胞祖细胞。Leng等[34]研究发现MSC治疗可通过改善微环境，抑制免疫系统过度激活，促进内源性组织修复，进而改善COVID-19患者临床症状。并且MSC细胞在肺内积聚，可改善肺组织微环境，保护肺泡上皮细胞，防止肺纤维化，改善肺功能。由于样本较少，纳入COVID-19患者病情较轻，无法判断是临床改善还是自愈导致的结果，但MSC移植的积极作用是值得肯定。

6 结 语

COVID-19合并CVD在临床很常见，这些患者的发病率和病死率较高。SARS-CoV-2感染导致的心肌损伤与病情进展和预后密切相关。临床上COVID-19合并心肌损伤诊断不能只依赖心肌损伤标志物，还要结合心电图、影像学等。因此，在COVID-19救治过程中应积极评估心脏的功能状态，密切关注心肌损伤患者，给予早期有效的临床干预。另外，关于COVID-19相关心肌损伤的进一步研究需要未来更多的临床随机对照研究以提供更多的循证医学证据支持。