近5年针灸治疗中风后抑郁的基础与临床研究进展

効迎春，惠建荣,2，羊 璞

(1. 陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西 西安 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

中风后抑郁，又称卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)，是脑卒中后在多种病理因素综合作用下出现不同程度的、症状持续2周以上的抑郁症状[1]，以情绪低落、兴趣减退、失眠焦虑、神经功能缺损等多种精神和躯体症状为主要临床表现。研究表明脑卒中患者中约有1/3会在卒中后的任何时间发生PSD，且发病后1年内的患病率最高，约为30%～35%[2]。目前PSD的发病机制比较复杂且尚不明确，国内外研究表明PSD的发生主要与脑卒中后神经递质含量异常、脑源性神经营养因子减少、脑海马神经元受损、损伤部位促炎性细胞因子增加、前额皮下回路破裂、卒中后患者躯体残疾导致心理自卑及压力过大、内向神经质等神经生理和社会心理因素密切相关[3-5]。目前对于中风后抑郁的治疗，主要有口服抗抑郁药物、中药、针灸、心理治疗等疗法。临床表明,针灸治疗中风后抑郁症疗效肯定，安全有效，不良反应少，且优于西医抗抑郁药物治疗[6]。笔者通过检索近5年来针灸治疗中风后抑郁的实验与临床研究文献，归纳总结针灸治疗中风后抑郁的作用机制及临床研究进展，以期为临床治疗提供思路及指导。

1 针灸防治PSD的作用机制研究进展

针灸治疗PSD的作用机制尚不明确。笔者通过检索查询并归纳近5年针灸防治PSD的基础研究实验，发现针灸可通过调节异常的神经递质含量，抑制炎症因子分泌，增加神经营养蛋白生长因子含量，降低海马神经元凋亡、修复海马受损神经元，调节信号通路相关蛋白表达、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌亢进发挥防治PSD的作用。

1.1调节异常的神经递质含量

1.1.1增加单胺类神经递质的含量 5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)神经元胞体主要存在于脑干，神经元轴突从脑干通过下丘脑、基底节、胼胝体及放射冠到达左侧大脑额叶皮质以调节情绪及心理功能，当脑卒中导致上述部位及神经通路受损时，显著部位5-HT和NE的合成、分泌减少，进而诱发PSD[7]。Kronenberg等[8]研究发现脑卒中大鼠左腹侧被盖区的多巴胺能神经元延迟变性，从而导致纹状体中DA浓度降低，DA受体功能不足致杏仁核过度兴奋，出现焦虑恐惧进而诱发PSD。针刺治疗PSD的可能机制是通过激活“边缘系统-中脑功能环路”，上调杏仁核、下丘脑及海马等与情绪相关部位5-HT、NE等单胺类神经递质的含量，进而预防和治疗PSD。孙培养等[9]采用“通督调神”法连续针刺PSD模型大鼠4周，结果针刺能显著改善大鼠抑郁样行为，增加大鼠海马组织中神经递质 NE、5-HT及DA 的含量。梅成等[10]通过采用百会穴透刺太阳穴并连接音乐电针治疗观察对PSD大鼠的影响，结果显示音乐电针治疗可使PSD大鼠脑内5-HT能神经元上行纤维持续兴奋并进而激活“边缘系统-中脑功能环路”,导致与情绪相关部位的5-HT含量持续释放增加，进而缓解并改善抑郁状态。肖伟等[11]研究发现针刺PSD大鼠“百会”“风府”及双侧“神门”“太冲”穴可增强脑组织5-HT、NE及DA的表达，改善大鼠行为学及抑郁状态。

1.1.2抑制氨基酸类神经递质的含量 脑卒中时释放大量谷氨酸，激活其受体并与之结合，导致Glu兴奋性毒性增强，使细胞内钙离子浓度增加导致钙超载，进而破坏神经元导致抑郁发生[12-13]。针刺可通过降低缺血脑组织的Glu水平，减轻神经兴奋性毒性，促进受损神经功能恢复改善抑郁。严嘉宁等[14]研究发现与假手术组相比，PSD模型大鼠脑组织内Glu、NMDA受体及AMPA含量明显升高，电针大鼠“百会”“大椎”穴可抑制Glu、NMDA受体及AMPA的表达，改善大鼠抑郁状态。赵立峰等[15]研究发现PSD模型大鼠脑神经细胞GABA高表达，电针大鼠“百会”“大椎”穴可抑制PSD模型大鼠GABA的过度表达，进而改善大鼠抑郁状态。魏燕莹[16]将针刺与埋线用于抑郁模型大鼠“百会”“肝俞”“三阴交”穴，结果与模型组比较，针刺组与埋线组Glu和ASP含量降低、GABA和GLY浓度升高，差异有统计学意义(P<0.05)。提示针刺与埋线可能通过降低抑郁大鼠Glu、ASP浓度、升高GABA、GLY 浓度改善抑郁症状。

1.2抑制炎症因子的分泌 炎性细胞因子是参与免疫炎性反应的一类细胞因子，参与PSD的发生发展过程，如血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血清白细胞介素等。脑卒中后炎性细胞因子释放增多并被激活，激活后吲哚胺2,3-双加氧酶基因表达上调，该酶将色氨酸代谢为犬尿氨酸，使其与5-HT合成途径分离，导致额叶皮质和基底神经节中的5-HT含量降低，进而发生PSD[17]。针刺具有良性的调节作用，可调节机体内炎性细胞因子的合成、分泌及生物学活性，即抑制炎症因子分泌，降低血清炎症因子的浓度，进而减轻炎症程度改善卒中后抑郁症状。付巍[18]采用醒脑开窍针法治疗PSD患者，结果显示，针刺可通过降低PSD患者血清IL-6、TNF-α含量改善抑郁症状。冯琬等[19]研究发现针刺治疗可在常规治疗的基础上抑制炎症因子的分泌，降低炎症反应, 恢复神经功能，进而改善抑郁情绪。

1.3增加神经营养蛋白生长因子的含量 神经营养因子是促进神经元发育与存活所必需的蛋白质分子，包括脑源性神经生长因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等。研究表明，针灸治疗后可增加PSD患者血清神经营养蛋白生长因子的含量，进而促进PSD患者的神经营养功能，减轻神经损伤，预防和治疗PSD[20]。

1.3.1上调BDNF表达 BDNF主要分布在脑海马和皮质区，其与酪氨酸结合可促进受损神经元的修复与再生。研究显示，脑卒中后局部病灶组织破坏了大量神经元细胞，抑制脑区BDNF含量，阻碍神经元的再生及修复，使与情绪、认知相关的神经网络发生异常变化，最终导致PSD的发生。蔡丽等[21]研究发现PSD模型大鼠海马CA3区BDNF阳性细胞数及表达水平明显降低，针刺治疗可提高大鼠BDNF的含量及表达水平，进而改善抑郁症状。李学勇等[22]发现PSD模型大鼠前额叶皮质BDNF水平显著下降，通过针刺蒙医顶会穴、额叶组穴可增加额叶皮质的BDNF水平，改善PSD大鼠的抑郁状态。

1.3.2上调VEGF表达 VEGF在促进脑卒中后血管新生及神经元再生过程中具有重要作用。研究发现脑卒中后大鼠模型海马、下丘脑及杏仁核等边缘系统 VEGF阳性细胞数于第1周明显增多，之后逐渐下降[23]。针刺通过上调VEGF表达可刺激该区域神经前体细胞的增殖、迁移，进而促进血管及神经元的修复与再生而改善抑郁症状。赵立峰等[24]采用免疫组织化学染色观察PSD模型大鼠脑组织VEGF的表达，与模型组比较，电针组VEGF的表达明显增加(P<0.05)，提示电针通过促进脑神经细胞VEGF高表达进而提高神经元修复能力，达到防治PSD的治疗目的。

1.4降低海马神经元凋亡、修复海马受损神经元 海马是与情绪和行为功能密切相关的重要脑区，同时海马也是应激反应易损伤的主要靶区。不同脑区神经元对缺血的敏感性不同，海马区域最为敏感，脑卒中后的社会和心理等慢性应激刺激可通过刺激皮质类固醇应激激素，显著抑制脑卒中损伤侧海马神经元的增殖、分化和神经发生，从而诱发PSD[25]。针刺可能是通过逆转卒中后慢性应激所造成的受损神经元而发挥抗抑郁的作用。章显宝等[26]研究发现，卒中后慢性应激导致大鼠海马神经元细胞质水肿、细胞器消失、细胞凋亡等海马细胞损伤，针刺可在一定程度上减轻脑卒中后应激引起的海马神经元凋亡，修复受损神经细胞而改善大鼠抑郁症状。蔡娲等[27]通过组织切片病理检查、免疫组化检测等发现，PSD大鼠海马区神经元细胞数目显著减少、Bcl-2/Bax比率和Shh、Gli1及基因表达显著降低，电针可逆转海马区神经元的凋亡，进而增加海马区神经元细胞数目、Bcl-2/Bax比率Shh、Gli1及基因表达，发挥对PSD大鼠的海马神经元保护作用，进而改善抑郁症状。

1.5调节信号通路相关蛋白表达 近年来研究发现脑卒中后因细胞内信号转导通路功能失常导致神经元再生功能障碍是PSD发生的重要原因之一[28-29]。针刺可能通过上调反应结合蛋白(CREB)信号通路相关蛋白表达发挥抗抑郁作用。梁发俊等[30]研究发现，PSD模型大鼠海马部位CREB阳性细胞减少，通过“痛督治郁”针法干预4周后，海马部位CREB表达增多，且治疗组表达明显高于模型组(P<0.01)。张英杰等[31]研究发现，电针可通过磷酸化BDNF/ERK/CREB信号通路的相关因子，进而增加CREB、BDNF的表达而发挥电针对PSD大鼠的神经保护作用，改善大鼠的肢体运动功能及缓解抑郁症状。李少源[32]观察发现，模型组大鼠ERK和CREB蛋白及其基因表达明显减少，而用耳甲电针治疗后其蛋白表达显著增加，且大鼠抑郁行为改善。提示针刺可调节ERK/CREB信号通路相关蛋白的活性，进而保护并促进机体神经元的再生，改善大鼠抑郁行为。

1.6抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌亢进 下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴是调节机体神经内分泌网络的重要通路，与机体摄食、心理、行为等生命活动关系密切。HPA轴失调可导致PSD发生。脑卒中使促炎细胞因子释放增多，进而刺激HPA轴释放糖皮质激素，使血浆皮质醇分泌增加[33]。皮质醇升高使脑神经细胞受损,导致5-HT和NE减少，最终诱发PSD[34]。针刺可通过穴位的传入神经作用于下丘脑，调节HPA轴激素的分泌与释放，改善慢性应激所致的HPA轴功能紊乱，使其功能维持平衡状态，进而改善抑郁。史榕筕等[35]研究发现模型组抑郁大鼠垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)水平和肾上腺皮质醇(CORT)水平显著升高，针刺干预后可有效降低大鼠ACTH及CORT的分泌与释放，减轻脑细胞功能损害，进而增加脑内单胺类神经递质的含量改善大鼠神经功能活动及抑郁状态。

2 针灸治疗PSD的临床研究进展

笔者通过检索近5年来针灸治疗PSD的临床研究文献发现，针灸治疗PSD的方法多样，主要包括常规针刺、电针、腹针、芒针、针灸结合耳穴压豆、针灸结合中药、针灸结合放血、针灸结合情志护理等疗法。

2.1常规针刺治疗 王莉红[36]将110例PSD患者随机分为口服氟哌噻吨美利曲辛对照组和通督调神针刺治疗组，治疗组在口服氟哌噻吨美利曲辛基础上选取百会、神庭、太冲等穴治疗，结果显示通督调神针刺治疗组总有效率明显高于对照组，中医症候评分改善程度优于对照组，提示通督调神针法治疗可有效改善抑郁、提高日常生活能力，且优于单纯西药治疗。王莉红[36]认为PSD病位在脑，脑窍郁闭为首发病机，采用通督调神针刺法可激发督脉经气，濡养髓海，以达调神解郁、醒脑安神改善抑郁。于钦明等[37]采用头穴配合俞原配穴针刺法治疗PSD患者60例，结果针刺组总有效率为86.67%。于钦明等[37]认为中风后抑郁由脏腑功能失调、气血阴阳失衡、经脉瘀阻所致，针刺百会、四神聪等头部穴可醒脑安神，加俞原配穴以调节脏腑功能、调理气机，共奏醒脑安神、理气解郁之功。

2.2电针治疗 电针可增强机体防卫功能，抑制脑卒中后炎症因子分泌，进而减轻损伤的治疗PSD。有研究表明在常规针刺治疗的基础上联合电针治疗PSD效果更佳[19]。冼益民等[38]将肝气郁结、气虚血瘀PSD患者分为2组常规针刺组予以常规针刺，电针组再加大椎、百会穴针刺并促使得气，然后连接电针仪，选取频率为2/15 Hz的疏密波刺激30 min，强度以患者可耐受为度，每天1次，连续治疗4周。结果治疗结束后电针组汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分降低程度较常规针刺组更明显，表明在针刺治疗上加用电针治疗临床疗效更佳。

2.3腹针治疗 针刺腹部穴位可透过腹壁将刺激信号作用于肠脑，发挥腹-脑对应调节机制进而治疗PSD。王一茗等[39]采用孙氏腹针结合体针治疗PSD，将符合条件的113例患者随机分为腹针组、体针组、药物组，腹针和体针组每组各38例，药物组37例。体针组选取百会、印堂、神门等穴，腹针组选取腹一区、腹五区穴位并配以体针穴位，药物组口服西药。结果3组患者治疗后HAMD及抑郁自评量表(SDS)评分均显著降低，但腹针组SDS评分优于另外2组。表明腹针结合体针可有效改善抑郁，且优于单纯体针治疗。腹脑学说认为腹部为人体的另一神经中枢，参与人体的重要生命活动，孙氏腹针根据大脑皮质功能在腹部定位的投影区选穴，可通过调节腹部脏腑功能、疏通调和气血治疗PSD。

2.4芒针治疗 芒针法由九针之一的“长针”发展而来，以芒针刺入人体特定部位或腧穴，通经导气以促使气至病所，进而有效治疗疾病的一种疗法。李珍等[40]选用膻中、中脘、气海穴采用芒针法针刺治疗PSD患者36例，治疗总有效率为94.44%，证实芒针针刺治疗PSD临床疗效显著。郑淑云[41]观察芒刺中脘结合逍遥开郁汤治疗PSD的临床疗效。对照组给予中风病基础治疗，治疗组在对照组的基础上采用芒针针刺中脘穴结合口服逍遥开郁汤治疗，治疗60 d后进行2组HAMD评分变化对比并判定临床疗效。结果治疗组HAMD评分改善情况及总有效率均优于对照组(P<0.05)。说明芒针疗法结合中药可疏肝解郁、调畅气机进而改善抑郁症状。

2.5针灸结合耳穴压豆治疗 《灵枢》云：“十二经脉皆通于耳”，中医认为十二经脉的循行过程与耳有密切关系，通过埋豆(王不留行籽)刺激耳穴可疏通经络、调和气血、防治疾病。杨伟先[42]观察醒脑开郁针结合耳穴压豆治疗PSD的临床疗效，治疗组选取内关、四神聪、三阴交、太冲等穴结合王不留行籽贴压脑、神门、内分泌、心等耳穴进行治疗，对照组口服氟哌噻吨美利曲辛片。结果治疗1个疗程后治疗组HAMD、生活质量(GQOL-74)评分改善程度优于对照组。说明针灸结合耳穴压豆可有效改善PSD患者抑郁并提高其日常生活质量。根据耳穴生物全息理论，对耳穴施以针刺、压豆等刺激，可通过全息反射路传达给脑组织，从而调节脑组织功能，使其向正常的功能转化以防治PSD。

2.6针灸结合中药治疗 针灸结合中药可充分发挥疏肝解郁、调畅气机以治疗PSD。夏降元等[43]纳入42例PSD患者，对照组口服百忧解，观察组在其基础上选取百会、印堂、上星等穴针刺加口服通窍解郁汤治疗。最终2组患者抑郁及神经功能均得到改善，且观察组有效率显著高于对照组。通窍解郁汤可疏肝理气化痰，针刺大脑皮质具有醒脑开窍、调理脏腑之效，针灸结合中药治疗可共奏滋补肝肾、调气补血、达化痰开窍、解郁安神之功。

2.7针灸结合放血治疗 研究表明，放血疗法可疏通血脉，通过改善血液流变学进而调节脑血流量，修复脑组织损伤改善抑郁[44]。王明明等[45]纳入76例PSD患者，对照组口服盐酸帕罗西汀片，治疗组在对照组基础上采用针刺百会、四神聪、神门、内关结合手部井穴放血及背俞穴刺络放血拔罐治疗。结果治疗后2组患者抑郁、日常生活能力、神经功能均较治疗前明显改善，治疗组有效率优于对照组。表明针灸结合放血疗法可疏通血脉调理气机，进而有效改善抑郁，且效果优于单纯西药治疗。王明明等[45]认为针刺头部穴位可通过改善脑血流量调节大脑皮质功能，手部井穴放血可理气解郁，背俞穴刺血拔罐可疏通膀胱经血脉以调养脑神，故针刺结合放血可通过多层次调节以防治PSD。

2.8针灸结合情志护理 PSD是继发于脑卒中后的抑郁，因偏瘫等肢体功能活动障碍导致患者心境低落，郁郁寡欢，不善交际，甚至出现自杀、致残等，影响患者的康复及生活质量。情志护理可调节PSD患者的不良心理情绪，促进病情康复。因此，在临床治疗的过程中更应注重对PSD患者的情志护理。李可臣等[46]观察针灸结合情志护理用于PSD患者的效果，对照组选取百会、脾俞、肾俞等穴治疗，治疗组予以针刺配合情志护理。结果治疗后2组患者心理及不良情绪得到舒缓及改善，治疗组有效率、Barthel指数及SDS评分改善情况均优于对照组。表明在针灸治疗基础上给予患者情志护理，可有效舒缓患者不良情绪，有利于后续病情康复并可提高患者生活质量，进而治疗抑郁。

3 小 结

通过回顾分析文献发现针灸发挥抗抑郁的作用机制主要与针刺调节异常的神经递质含量，抑制炎症因子分泌，增加神经营养蛋白生长因子含量，降低海马神经元凋亡、修复海马受损神经元，调节信号通路相关蛋白表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌亢进有关。相较于西医抗抑郁药物治疗PSD，针灸治疗PSD的作用更加广泛，其调节具有多系统、多环节、多水平、多靶点的整体调节特点。针刺穴位可在不同水平上同时对多器官、多系统功能产生影响。另一方面，在病理状态下，针刺可改善机体的状态，增强调节能力，激发诱导脑保护作用，提高脑组织抗病能力，进而改善脑卒中及卒中后抑郁症状。

目前，针灸治疗PSD的基础研究尚存在一些不足及问题有待解决：针灸治疗PSD的选穴及治疗缺乏客观规范的标准及指导，针刺的角度、深度、手法及刺激量等缺乏量化指标，影响了实验结果的客观性及重复验证性，因此在今后的研究中应进一步规范针刺在实验中的量化指标；目前大量研究以针灸治疗PSD的疗效观察为主，而相关机制的研究及探讨较少，因此应在今后的研究中加强针灸对于动物实验的基础研究；临床研究中缺乏多中心、大样本、双盲对照的研究，影响了研究结果的可靠性，故在今后的临床研究中应遵循循证医学，采用科学严谨的大样本研究，使研究结果更可靠；同时鉴于人与动物之间的差异，因此基础研究的结论在指导临床实践过程中，需要有探索、修正、验证等临床过渡阶段，以期其理论及方法更好的指导应用于实践。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。