下咽鳞状细胞癌颈部淋巴结转移的风险因素及其对治疗策略的参考价值△

陶磊 林瀚青 衡宇 袁晓辉 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)

下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HPSCC）占所有头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）的5%以下，是一种较为罕见的恶性肿瘤[1]，其预后是所有HNSCC 中最差的，5 年总生存率仅为30%～35%[2]。HPSCC 预后不佳的主要原因之一是其颈部淋巴结转移比例较高，60%～80%的患者在初诊时存在颈部淋巴结转移[3]，因此颈部淋巴结的处理在HPSCC 的治疗中至关重要。

在我国，以手术为主的综合治疗依然是HPSCC的主要治疗方式，包括手术切除原发灶和颈部淋巴结，以及联合术前的诱导化学治疗（简称化疗）或术后的辅助放射治疗（简称放疗）/放射化学治疗（简称放化疗）。本文结合近年来国内外的研究进展，对颈部淋巴结清扫方式选择以及颈部淋巴结病理学特征对患者预后以及辅助治疗策略的指导作用进行讨论。

1 颈部淋巴结转移情况与清扫方式选择

HPSCC的颈部淋巴结转移模式以单侧淋巴结转移和双侧淋巴结转移为主，单纯对侧淋巴结转移极为罕见[4-5]。其中术前临床未发现淋巴结转移（clinically N0,cN0）的患者与临床发现单侧淋巴结转移（ipsilateral lymph node metastasis,iLNM）的患者在颈部淋巴结清扫的适用、清扫范围等问题上还存在一定争议，因此这里主要对cN0以及iLNM患者淋巴结清扫的研究进展进行讨论。

1.1 术前临床cN0 患者的颈部淋巴结处理

1.1.1 发生隐匿性淋巴结转移的风险因素 由于HPSCC 恶性程度高，且该解剖部位淋巴管网十分丰富，因此即便是cN0 的患者也可能存在隐匿性淋巴结转移。既往不同团队的研究结果表明，cN0 的HPSCC 患者术后病理发现存在淋巴结转移的比例为15%～50%[6-8]。由于当前缺乏有效检测隐匿性颈部淋巴结转移的手段，因此能够基于患者的临床病理信息筛选出患者隐匿性颈部淋巴结转移的风险因素是目前的一个研究方向。

既往文献[9-11]认为HPSCC 的病理分级、肿瘤浸润深度以及肿瘤原发部位等因素可能与隐匿性淋巴结转移存在一定关系。我们团队在预测cN0 患者隐匿性淋巴结转移方面也做了一定的研究。首先回顾分析了2001～2014 年在我科进行手术治疗的154例cN0/cN1 的HPSCC 患者临床资料，结果显示在63 例cN0 患者中有9 例术后病理证实为pN+，经分析发现肿瘤原发部位、T 分期、周围器官侵犯等临床因素对隐匿性淋巴结转移无显著影响[7]。因此我们后续研究纳入78 例临床分期为cT1-2N0M0 的HPSCC 患者，分析了患者的临床和术后病理特征与隐匿性淋巴结转移的关系，结果发现肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度、患者年龄以及饮酒史与隐匿性淋巴结转移相关，并基于这些结论构建了cT1-2N0 的HPSCC 患者隐匿性淋巴结转移的风险预测模型[8]。然而上述研究的一些病理学特征需要术后病理检测方能取得，如何提升影像学检查的准确性或者基于术前各项检验指标预测患者淋巴结转移风险，都是我们将来探索的方向。

1.1.2 cN0 患者的治疗策略 cN0 的HPSCC 患者隐匿性淋巴结转移率较高，因此目前国内的临床指南建议对于分期为cN0 的HPSCC 患者术中应当行预防性颈部淋巴结清扫，清扫范围一般为同侧Ⅱ～Ⅳ区淋巴结[12]。而对于是否清扫同侧Ⅰ区、Ⅴ区淋巴结或对侧淋巴结等问题仍然存在争议。

国外学者针对这些问题也进行了一些讨论。Katilmiş 等[13]的研究表明，在HNSCC 患者中，Ⅴ区淋巴结复发十分罕见，因此对于cN0 的患者并不需要对Ⅴ区淋巴结进行常规清扫。Wiegand 等[14]的研究则发现，不管是cN0 患者还是cN+患者，Ⅰ区和ⅡB 区淋巴结转移的比例都远低于ⅡA 区，故不建议对Ⅰ区和ⅡB 区淋巴结进行预防性清扫。Shin等[15]的研究未发现cN0 患者存在对侧Ⅳ区淋巴结转移，基于此结果他们认为cN0 患者只需要对同侧淋巴结进行选择性清扫。综上所述，目前的临床研究均不建议将预防性颈部淋巴结清扫范围扩大到同侧Ⅰ、Ⅴ区以及对侧淋巴结，除非原发肿瘤较大或位置靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁时[12]。

1.2 术前临床iLNM 患者的颈部淋巴结处理

1.2.1 术前临床iLNM 患者出现对侧转移的风险 对于术前检查提示存在iLNM 的患者，需要警惕同时存在对侧淋巴结转移（contralateral lymph node metastasis,cLNM）的可能。根据Chung 等[4]和Koo 等[5]的研究，临床发现iLNM 的患者术后病理证实对侧淋巴结存在转移的比例分别为5.2%和16%。我们团队的回顾性分析结果与之相似，在我科治疗的患者中，对侧隐匿性淋巴结转移的比例约为19%[16]。

在预测对侧淋巴结转移风险上，上述2 个研究都发现原发肿瘤范围超过中线是提示对侧淋巴结转移的重要因素[4-5]，但这2 个研究的对象均限于梨状窝癌，因此并非适用于所有HPSCC 患者。我们团队的回顾性研究纳入了462 例术前评估为iLNM 的HPSCC 患者，分析术前临床信息、影像学参数在预测对侧淋巴结转移中的价值，结果发现，在术前检测指标中，患者年龄、肿瘤原发部位、影像学评估的肿瘤大小以及同侧淋巴结大小是预测对侧淋巴结转移的重要因素。同时为术后辅助治疗策略的制订提供参考，我们还建立了术后预测模型，将转移淋巴结数量和淋巴结坏死情况纳入该模型[16]。上述模型对于术前评估以及术后是否需要进行辅助放化疗提供了一定的参考。

1.2.2 临床发现iLNM 患者的治疗策略 由于双侧颈部淋巴结清扫会导致术后出血、乳糜漏以及神经损伤等并发症的风险增加，所以并不推荐对所有存在淋巴结转移的患者均进行预防性对侧淋巴结清扫。但同时在实践中存在仅进行单侧颈部淋巴结清扫后对侧淋巴结复发的情况[17]。因此如何避免低风险患者接受不必要的对侧淋巴结清扫，同时对高风险患者的术后辅助治疗提供指导，是目前临床医师面临的一个问题。

我们团队的研究根据术前、术后的风险模型对HPSCC 患者进行了分层，建议对于术前评估为高风险的患者行双侧颈部淋巴结清扫术，而术后评估为中-高风险的患者则应当进行辅助治疗以降低术后复发风险[16]。具体评估策略参见图1。

图1 HPSCC患者对侧淋巴结转移风险预测模型 A.术前风险预测模型；B.术后风险预测模型；C.基于术前/术后预测模型的评估策略。

2 颈部淋巴结病理学特征对HPSCC辅助治疗策略的提示作用

除手术治疗外，放化疗等手段在HPSCC的治疗中逐渐占据重要的地位。根据目前的NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南以及CSCO(Chinese Society of Clinical Oncology) 指南，存在高危因素的HPSCC 患者在术后应当接受辅助治疗，而在高危因素中，N 分期、包膜外侵犯（extranodal extension,ENE）均为淋巴结相关的风险因素，体现了淋巴结病理学特征的重要价值。因此在这一部分中，我们将讨论颈部淋巴结的病理特征对HPSCC 术后辅助治疗的提示作用。

2.1 转移淋巴结数量 在目前的TNM 分期中，对于转移淋巴结的数量仅做出了单个/多个的区分，而当前许多临床研究则发现，转移淋巴结数量对于HPSCC 患者预后有着重要的预测价值。例如Allen Ho 课题组的2 项研究[18-19]发现在N 分期的几个相关指标中，转移淋巴结数量比淋巴结大小和是否存在双侧转移更能有效预测患者预后，且术后接受辅助放化疗能够明显改善转移淋巴结数量多的患者的生存质量。无独有偶，Choi 等[20]的研究也发现转移淋巴结数量是喉癌、HPSCC 患者预后的有效预测指标；而Roberts 等[21]的研究比较了转移淋巴结数量和转移淋巴结比率（lymph node ratio,LNR）对预后的预测价值，结果发现转移淋巴结数量的预测效果优于LNR。我们的前期研究也认为转移淋巴结数量是影响HPSCC 患者预后的风险因素之一，因此认为对于存在风险因素的患者术后行辅助治疗，尤其是辅助放化疗能够明显改善患者的预后[16,22]。

当然，以转移淋巴结数量进行患者分层的研究仍然存在一些缺陷，最主要的不足是如何明确不同风险组的截断值。Allen Ho 课题组的2 项研究[18-19]对于患者的分层就采取了不同的方法，而Choi 等[20]的研究则认为其分层策略优于Allen Ho 课题组的分层策略。这提示我们单纯依靠转移淋巴结数量进行风险分层和治疗指导可能并非最优方案。

2.2 转移淋巴结区域 除转移淋巴结数量外，也有研究表明转移区域的不同与患者预后相关。HPSCC颈部淋巴结常见的转移范围为Ⅱ～Ⅲ区淋巴结，Ⅳ区、Ⅴ区的转移比例相对较少，因此有学者将Ⅳ～Ⅴ区淋巴结划分为低位淋巴结进行讨论。

目前的研究认为低位淋巴结转移这个指标并不能单独用来预测患者预后[18,23]，但将该指标纳入患者的风险预测模型中则能够提高预测模型的准确性。例如Xing 等[23]分析了公开数据库的数据，发现低位淋巴结侵犯并不是影响HNSCC 预后的因素，但经递归分析后得到的模型提示低位淋巴结侵犯是判断患者风险分层的主要节点。我们的前期研究也发现低位淋巴结侵犯在pN+患者中是判断复发风险的重要指标，对于这一部分患者建议术后进行辅助治疗[24]。

2.3 转移淋巴结包膜外侵犯 在第8 版AJCC HPSCC分期中改动最大的部分是将转移淋巴结ENE 纳入N 分期的评估[25]。ENE 是指肿瘤转移至淋巴结，并突破其包膜侵犯周围结缔组织。前期许多研究[26-28]认为ENE是一个明确的预后风险因素。因此各指南均推荐对于ENE+的患者行术后辅助治疗，我们的前期研究结果也发现辅助放化疗的效果优于术后单纯放疗[22,27]。

3 展望

HPSCC 的颈部淋巴结处理仍然是目前临床治疗中非常关键的一环，如何在彻底清扫淋巴结和减少并发症之间寻得平衡，以及如何更好地通过辅助治疗改善患者预后，都是头颈外科医师需要继续深入研究的方向。相信随着治疗手段以及影像学技术的不断发展，未来能够从精准评估淋巴结转移范围以及减少治疗并发症这两方面入手，改善HPSCC 患者的预后和生存质量。

科室简介：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科，成立于2002年，是目前上海市头颈肿瘤医学重点学科，在前任主任、全国著名头颈外科专家周梁教授及现任陶磊主任的带领下已完成了学科梯队建设。现有主任医师5 名，副主任医师7 名，博士生导师2 名，硕士生导师2 名。设置汾阳、浦江2 个病区，开设正式床位60 张。学科年门急诊患者4 万余人次，年手术量4 000 余例，其中各种喉癌及下咽癌手术约800 例。2012 年获得上海市“重中之重”临床重点学科建设项目，2015 年开设“头颈肿瘤MDT 多学科联合门诊”。2021 年获得上海市申康项目《喉癌、下咽癌专病队列数据库建设和推广应用研究》。

喉癌、下咽癌诊治一直是本科传统强项。早期喉癌、下咽癌以微创和功能保全为治疗重点，在切除肿瘤的基础上注重功能的保留。晚期喉癌、下咽癌则以多学科团队参与的综合治疗为主，通过术前辅助治疗（诱导化疗/免疫治疗）、手术切除与修复重建，以及术后辅助治疗（放化疗/免疫/靶向治疗）来提高患者的生存率和生活质量。此外，腮腺、颌下腺、甲状腺等良恶性肿瘤以及颈部各类先天性肿块的诊治也是本科的传统强项。2018～2022 年，周梁教授担任中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤组副组长，和陶磊主任共同为头颈肿瘤诊疗指南的喉癌诊疗指南执笔。多年来，MDT 团队在头颈肿瘤的规范/个体化诊治方面积累了丰富的经验，综合诊治水平和规模位居全国前列。