四君子汤合痛泻要方加减治疗腹泻型肠易激综合征的Meta分析*

吕 咪 刘 平 张坤漓 史中斐 郑艺君 王凤云

（中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

肠易激综合征（IBS）是一组以腹痛、腹泻、排便频率及大便性状改变为主要症状的胃肠功能紊乱性疾病，临床以腹泻型（IBS-D）最常见。目前治疗IBS-D的药物有解痉剂、缓泻剂、调节肠道菌群剂及抗焦虑抑郁药物等，这类药物效果明确、及时、可观，但远期疗效较差，因此寻找最佳临床治疗方法刻不容缓。

痛泻要方是历来医家治疗IBS-D的重要方剂，多项现代临床试验显示，其在改善IBS-D患者的临床症状、血清学指标以及精神情绪等方面具有良好效果[1-3]。四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草组成，具有疏肝解郁、健脾和中的功效，临床数据、实验室数据结合现代药理学表明，此方在稳定IBS-D受试者胃肠分泌、运动、营养功能及临床症状等方面具有显著效果[4-5]。本文基于前述现象，拟对既往有关四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D患者的随机对照试验（RCT）进行统计分析，以为临床运用四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D提供最新的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由2名研究员分别独立地在中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库中以“摘要=‘四君子汤’AND‘痛泻要方’AND摘要=‘肠易激综合征’OR‘腹泻型肠易激综合征’OR‘肠易激综合征腹泻型’OR‘IBS-D’OR‘IBS’”等为中文检索式，在Pubmed、The Cochrane Library中以“（（Sijunzi Tang[Title/Abstract]）AND（Tongxie Yaofang[Title/Abstract]））AND（irritable bowel syndrome/IBS/IBS-D[Title/Abstract]）”等为英文检索式对四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D的临床RCTs进行检索，同时结合手动检索和灰色文献检索。上述两步检索完成后进一步检索已获得文献的参考文献。检索时间设置为建库至2021年7月10日。

1.2 文献选择 纳入标准：IBS-D具有明确西医/中医诊断标准（罗马标准《/实用内科学》教材/指南/共识意见/指导原则等[6-11]）；RCTs遵循随机原则，不论是否阐明实施分配隐藏、盲法及报道失访和退出；对照组采用常规西药治疗，药物剂型不限；观察组采用四君子汤合痛泻要方加减治疗或在对照组治疗基础上加用四君子汤合痛泻要方加减治疗（加减原则在参照叶天士加减思想，即“主药数味不甚换，其换者一、二味耳”的基础上进行拓展，即在原方基础上根据辨证加减1～2味药物或加减原方中某味药物的剂量），药物剂型不限；受试者无严重免疫系统、神经系统、脏器功能不全或者器质性疾病；受试者对试验内容清晰认识并签署知情同意书；试验通过医院伦理委员会批准。排除标准：病例诊断标准不明或分组依据不清；文献摘要、会议论文、动物试验等非RCTs研究；研究方法、原始数据存在明显缺失、纰漏，且研究者未进行解释、标注。

1.3 结局指标 主要结局指标：总有效率、治疗前后临床症状积分比较（RCTs应具有明确症状积分评判依据）。次要结局指标：安全性评价、生活质量评估、生化指标等。

1.4 文献质量评价 文献筛选完成后，由另外2名研究员以Cochrane 5.1.0版本“偏倚风险评估”工具为参照，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚6个方面分别独立地进行严格质量评价和资料提取，由第3名研究员对存在争议部分进行评估及合并。提取的有效资料包括文献第一作者、受试者数量、干预措施和结局指标等。

1.5 统计学处理 运用Revman5.3软件对提取数据进行Meta分析。计数资料、计量资料分别采用比值比（OR）、均数差（MD）为效应指标统计量，并设置95%为置信区间（CI），运用χ2检验判断各研究之间的异质性（α＜0.05）。若P＞0.05，I2＜50%，采用固定效应模型（FEM）分析；若P≤0.05，I2≥50%，则采用随机效应模型（REM）分析；若异质性过大，如I2＞75%时，可运用敏感性分析分析异质性来源；若数据无法合并分析，则考虑运用描述性分析对结果进行分析。运用漏斗图表示发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程 共检索到相关文献210篇，剔除重复文献94篇；阅读文献标题、摘要剔除文献86篇；仔细阅读全文剔除文献11篇，其中3篇[12-14]未阐明遵循随机原则，3篇[15-17]未阐述IBS-D的诊断标准，1篇[18]观察组额外联合了甘麦大枣汤治疗，1篇[19]观察组额外联合了心理治疗，1篇[20]对照组为中成药经验治疗，1篇[21]为非RCT研究，1篇[22]结局数据记录错误且无法解释，故最终纳入文献19篇[23-41]。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征 本研究最终纳入19项[23-41]RCTs，共1 741例受试者，其中观察组952例，对照组789例，其基本特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价 19项RCTs[23-41]均遵循随机原则，5项[23，27-28，31-32]采用了随机数表法，皆无分配隐藏相关表述；2项[34，37]实施了盲法，此阶段未实施盲法可能会对指标检测产生影响；结局评价不太可能受到盲法缺失的影响；1项RCT[23]出现了病例脱落和剔除且病例缺失原因在组间存在差异；19项RCTs[23-41]预先申明的结局都已报告；纳入研究可能存在潜在偏倚，比如中药剂型、中药一次服用量、西药种类及规格等，但没有证据表明这些问题会引起偏倚。文献质量评价详见图2～图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险汇总

2.4 总有效率 Meta分析显示，P=1.00，I2=0%，即19 项 RCTs[23-41]之间不存在明显异质性，可运用 FEM进行分析。如图4所示，各项RCT对应菱形均落在无效线右侧，合并效应量OR=4.60，95%CI[3.41，6.21]，说明观察组有效事件多于对照组，即四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D疗效优于常规西药治疗，差异具有意义（P＜0.00001）。

图4 临床疗效的Meta分析

2.5 临床症状积分 有 10 项 RCTs[23-26，28-29，31-33，35]对受试者治疗前后的临床症状改善程度进行了统计。3项 RCTs[23-24，26]独立计算了受试者治疗前后腹痛、腹泻、排便频率和大便性状的积分且评分标准一致；1项RCT[25]独立计算了前述4项症状积分的同时计算了总积分，但与前述 3 项 RCTs[23-24，26]评分标准存在差异。另外 3 项 RCTs[29，31，35]计算了受试者治疗前后临床症状积分差值，其中1项[31]是对各症状积分差值进行了独立统计，其余2项[29，35]则是对症状积分总差值进行了统计。剩余3项RCTs[28，32-33]中1项[28]独立统计了各症状经治疗后的有效率；1项[34]是对治疗前后日排便次数和10 d内排便急迫天数进行了比较；另外1项则是比较了治疗前后腹泻持续时间、腹痛缓解时间、大便次数。故为了减小评估结果的异质性，此处对评分标准一致的卓冰帆、刘绍喜[23-24，26]的研究进行 Meta分析（详见图5～图8）。

图5 治疗后两组腹痛积分比较

图6 治疗后两组腹胀积分比较

图7 治疗后两组排便频率积分比较

图8 治疗后两组大便性状积分比较

结合图6～图8可知，经治疗后，观察组的腹胀、排便频率及大便性状评分与对照组有明显差异（均P＜0.05），结合MD值及95%CI取值均＜0，可认为经治疗后观察组的腹胀、排便频率及大便性状评分改善程度优于对照组。关于腹痛积分，经Meta分析P=0.05，且95%CI经过MD=0，可认为经治疗后观察组与对照组的腹痛改善程度无明显差异。但经治疗后两组的腹痛积分均低于治疗前，因此不能否认四君子汤合痛泻要方在治疗IBS-D腹痛症状的价值，只是其与常规西药治疗在改善腹痛症状方面是否存在区别还需要更多的RCTs进行验证。另外，结合其他7项RCTs[25，28-29，31-33，35]结果可以认为，四君子汤合痛泻要方在改善IBS-D症状方面优于常规西药治疗。

2.6 生活质量评估 有 4 项 RCTs[23-24，26，40]对受试者治疗前后的生活质量进行了报道，其中1项[40]采用Beck焦虑量表评估受试者焦虑情绪的变化；2项[24，26]采用健康调查问卷（SF-36）；另外1项[23]则采用IBS生活质量专用量表（IBS-QOL）。4项 RCTs[23-24，26，40]评估标准不一，故运用描述性分析对结果进行分析。4项 RCTs[23-24，26，40]均对受试者的焦虑情绪（精神健康）进行了比较，结果显示经治疗后，两组受试者的焦虑情绪较治疗前均有明显改善（P＜0.05），且观察组较对照组改善明显（P＜0.05）；而用以评估生活质量的其他维度（SF-36、IBS-QOL），其评分经治疗后均较治疗前明显提高（P＜0.05），观察组提高更多，但二者在改善生活质量方面的差异性是否具有意义还需要更多RCTs验证。

2.7 安全性评价 有 4 项 RCTs[23-24，26，41]对药物的安全性进行了记录，其中 3 项 RCTs[23-24，41]观察组及对照组均未出现明显异常，在卓冰帆[26]2017年的RCT中，观察组未出现不良反应，而对照组出现2例口干、1例便秘和1例头晕，但症状均较轻不影响继续服药。

2.8 生化指标 有2项RCTs[24，26]对受试者治疗前后的免疫学指标进行了检测，结果显示经治疗后两组的IgA、IgG及IgM含量均较治疗前降低，观察组降幅更大但差异不具有统计学意义（P＞0.05）；两组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+数值较治疗前均升高，CD8+含量较治疗前均降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组较对照组变化明显（P＜0.05）。说明四君子汤合痛泻要方在改善IBS-D免疫紊乱方面较常规西药治疗可能更具有优势，但由于本次研究RCTs涉及记录受试者免疫学指标的数量偏少，故仍需要更多RCTs来验证其变化在两组之间是否存在差异。卓冰帆等[23]对53例受试者治疗前后的脑肠肽指标进行了检测，结果显示观察组NPY水平显著上升（P＜0.05），而CGRP和VIP水平显著下降（P＜0.05）。

2.9 复发率 有2项RCTs[23，38]分别对患者进行了为期8周和1年的随访并记录了受试者的复发情况，在卓冰帆等[23]8周的随访时间内，观察组复发率22.22%，对照组复发率42.31%，观察组较对照组复发率小且差异具有统计学意义（P＜0.05）；在杨雪峰等[38]的研究中，1年内观察组复发率3.96%，对照组复发率60.00%，观察组复发率明显低于对照组且差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.10 偏倚 以各项RCT治疗后总有效率合并效应量OR值为横坐标，OR值对数标准误SE（log[OR]）的倒数为纵坐标，得到如下漏斗图（图9）。如图所示，漏斗图中各点集中在上部狭窄区域且较为对称，说明纳入的19项RCTs[23-41]不存在明显发表偏倚或其他偏倚。

图9 发表偏倚的漏斗图

3 讨论

痛泻要方由白术、白芍、陈皮、防风4味中药组成，具有补脾柔肝，止痛止泻之效，可用于治疗由肝木乘脾，横犯脾土，脾运失常所致之痛泻证，结合现代药理学及临床数据[42-44]，痛泻要方治疗IBS-D具有可观效果。四君子汤由人参、茯苓、白术、甘草4味中药组成，具有疏肝解郁、健脾和中功效。有分析[45]显示，四君子汤不仅能够促进胃肠道营养物质吸收，调节胃肠运动、激素分泌，还能够促进胃肠黏膜损伤修复，调整肠道微生态菌群，对于治疗与胃肠道有关的疾病效果显著。

IBS-D以腹胀、腹痛，痛时急欲排便及便次增多为典型症状，患者可因进食、情绪焦虑及紧张等诱发症状出现加重，导致生活、工作受到影响。降低的生活质量负向加重患者情绪负担，形成恶性循环，因而改善症状、减轻情绪负担及提高患者生活质量是治疗的关键。本研究纳入19项RCTs[23-41]进行Meta分析，结果显示，四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D的总有效率优于常规西药治疗，且不良反应较少。在症状改善方面，对其中 3项[23-24，26]具有相同评价标准的 RCTs进行Meta分析，结合其他 7项[25，28-29，31-33，35]涉及临床症状评分的RCTs的症状积分统计，可以认为四君子汤合痛泻要方加减治疗IBS-D对改善患者腹胀、排便频率及大便性状方面优于常规西药治疗。在腹痛改善方面，虽然观察组呈现腹痛评分降幅更大的趋势，但结合Meta分析显示差异不具有统计学意义的结果，四君子汤合痛泻要方加减对于腹痛改善是否效果更优还需更多评价标准相同、样本量大的RCTs进行验证。患者生活质量提高是评价药物疗效的重要部分，本次研究中，涉及4项RCTs对治疗前后受试者生活质量评分进行了统计分析，但由于评价标准存在差异，故采用描述性分析。通过描述性分析，可初步认为四君子汤合痛泻要方加减治疗对于改善患者情绪、提高生活质量方面优于常规西药，但还需要更多评价标准相同、样本量大的RCTs进行验证，这项需求同样还体现在安全性评估、生化指标及复发率监测中。因此，结合指标分析过程及结果，本研究仍存在较多局限，主要体现在：1）数据来源单一。本研究纳入的RCTs均出自中国，且涉及地域较小，不利于明确和推广两方加减治疗IBS-D疗效；2）试验方法学质量较低。本次研究中，对随机方法、是否实施盲法及分配隐藏进行阐述的RCTs较少，导致偏倚风险尤其是指标测量偏倚风险增加；3）研究内容较为表浅。此次研究纳入的RCTs只有4项RCTs[23-24，26，40]对受试者治疗前后的生活质量进行了报道，只有 3 项 RCTs[23-24，26]对受试者治疗前后的生化指标进行了检测，整体RCTs研究内容不够深入；4）干预措施存在差异。19项RCTs之间观察组、对照组的干预措施均存在差异，以药物剂型（饮片、颗粒等）和药物种类为主要体现。所以，本次研究的现实价值更趋向于作为两方加减治疗IBS-D的疗效趋势预测，临床运用时在参考本次研究结果时应当结合药物剂型、加减具体考虑。

建议：1）多中心、大规模开展相关 RCT；2）参照RCT质量评价标准完善RCT研究方法；3）丰富结局指标，增加免疫学及脑肠肽等生化指标评估；4）保持干预措施一致性，提高后续Meta分析两方加减治疗IBS-D质量。