托法替布治疗类风湿关节炎患者的骨代谢指标改善情况*

徐水明, 许俊来, 曾国兴, 刘尧秀, 杨清媛, 涂柳丹, 古洁若

1广东省人民医院赣州医院(赣州市立医院)风湿免疫科(江西赣州 341000)；2中山大学附属第三医院风湿免疫科(广东广州 510630)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，累及多个外周关节，以滑膜血管翳形成为特点，引起关节疼痛和功能损伤。由RA引起的躯体功能障碍、生活质量下降和并发症对个人和家庭均造成严重的经济和社会负担[1]。RA常存在骨代谢异常，合并骨质疏松和脆性骨折比例高达30%～35%[2]，其骨代谢异常的原因包括疾病本身的炎症介导、内分泌紊乱和药物因素如糖皮质激素等。RA疾病活动度与骨质疏松的发生密切相关，疾病活动度越高，骨量丢失越多，有研究提示DAS28评分与血清骨代谢指标呈正相关[3-4]。因此对RA患者进行骨质疏松的筛查和脆性骨折的预防尤为重要。除了骨密度外，骨代谢标记物是评估骨重建状况的更早期和更灵敏的重要生物标记物。骨代谢标记物包括三大类，一类是一般生化标记物的血尿钙、磷等；第二类是骨代谢的调控激素，包括维生素D、甲状旁腺素等；第三类是骨转换标记物，包括Ⅰ型前胶原N端肽、β胶原特殊序列等[5]。JAK抑制剂托法替布是通过选择性抑制胞内JAK1和JAK3信号转导通路，从而抑制CD4+T细胞增殖起到减少炎症因子的产生，在临床上广泛用于多种风湿免疫性疾病[6]，尤其在RA的治疗中获得较好的临床疗效[7-8]。研究显示JAK-STAT通路与骨代谢密切相关，然而目前关于JAK抑制剂治疗RA患者对骨代谢影响的证据很少[9]，国内外仅有2项研究探讨JAK抑制剂对RA患者骨代谢指标的影响，其中一项研究比较巴瑞替尼与安慰剂治疗RA后骨吸收和形成指标的变化，但纳入骨代谢指标仅两项[10]；另一项研究观察托法替布治疗RA患者1年对骨代谢指标的影响，样本量较小且缺乏短期骨代谢变化数据[11]。目前尚缺乏在中国人群中托法替布治疗RA患者的骨代谢指标变化的数据。因此，本研究对使用托法替布治疗的RA患者血清中的骨转换标志物进行分析，比较治疗前后指标的变化情况，进一步明确托法替布治疗对RA患者骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年1—9月期间在我院就诊的RA活动期患者56例为托法替布组，并选取同时期在我院就诊使用传统药物治疗的活动期RA患者52例作为对照组。纳入标准：(1)符合2010年ACR/EULAR提出的RA分类标准[12]；(2)近3个月内无持续使用肿瘤坏死因子拮抗剂、JAK抑制剂等生物制剂；(3)自愿参与研究并签署知情同意书。排除标准：(1)手术或外伤恢复期患者；(2)有严重感染；(3)合并其他自身免疫性疾病患者；(4)合并恶性肿瘤；(5)合并其他影响骨代谢的疾病如甲状腺/甲状旁腺疾病、库欣综合征等；(6)妊娠及哺乳期患者；(7)对研究药物过敏者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过(2022002H)。两组间年龄、性别、病程、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸抗体(ACPA)差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。合并传统改善病情抗风湿病用药情况如下(包括羟氯喹、甲氨蝶呤、雷公藤、来氟米特、艾拉莫德、柳氮磺吡啶)，合并1种用药共23例(21.30%)，2种用药69例(63.89%)，3种用药16例(14.81%)。73.15%的患者合并激素使用，使用剂量均不超过泼尼松10 mg/d。

表1 基线期两组患者的人口学及疾病特征资料

1.2 治疗方法 对照组患者接受常规的改善病情抗风湿病药物治疗，托法替布组所有患者在原有改善病情抗风湿病药物基础上加用口服托法替布5 mg 2次/d，同时辅以止痛、补充钙剂、护胃等治疗。所有患者均接受12周的治疗和随访。

1.3 观察指标 在基线期、1个月和3个月进行随访。每次随访进行DAS28评分评估疾病活动度、炎症指标测定如CRP和ESR、RF和ACPA。采用酶联免疫吸附试验检测血清中的骨代谢指标，包括骨钙素、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide，PINP)和骨特异碱性磷酸酶。

1.4 统计学方法 采用STATA 16.0统计软件。对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间均数比较采用t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；对不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，采用秩和检验比较两组差异。计数资料采用百分比表示，采用2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及炎症指标变化 治疗3个月后托法替布组及对照组患者的疾病活动度DAS28、CRP、ESR、RF及ACPA水平均较基线期下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中托法替布组下降趋势优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 RA患者治疗前后临床疗效、炎症指标及抗体滴度变化情况

2.2 骨代谢指标变化 PINP、骨钙素变化水平在托法替布组治疗后较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而骨特异碱性磷酸酶在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗12周后的骨代谢指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 RA患者治疗前后骨代谢标志物变化情况

3 讨论

RA是一种以关节侵蚀、关节下骨丢失和慢性炎症为特征的疾病，炎症、骨破坏和侵蚀增加RA患者骨质疏松的风险。多种因素与RA骨质疏松/骨折相关，包括一般因素(如年龄、女性、低体质指数、家族史、跌倒风险、吸烟和饮酒)和RA特异因素(炎症，ACPA阳性、活动度下降、肌肉萎缩和激素治疗)[13]。RA合并骨质疏松的发病机制涉及多个信号通路如RANK/RANKL/护骨因子信号通路、Wnt信号通路、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、组织蛋白酶K和Dickkopf(DKK)家族等[14]。评估RA患者骨质疏松的最常用的方法是双能X线测定的骨密度，然而，骨密度的改变需半年至一年的时间，无法敏感地反映机体骨代谢情况，难以迅速评价抗骨质疏松治疗的疗效。而骨转换指标可用于观察短期内的骨代谢的情况，指导临床用药。

骨转换标记物包括骨形成标记物和骨吸收标记物两大类。其中与骨形成相关的生物标记物包括骨钙素、PINP、Ⅰ型胶原羧基末端前肽(ICTP)和骨碱性磷酸酶(BAP)；而骨吸收标记物包括Ⅰ型胶原C末端肽(Ⅰ-CTX)、Ⅰ型胶原N末端肽(Ⅰ-NTX)、吡啶酚和酸性磷酸酶[15]。骨钙素是由成骨细胞合成分泌的，可反映机体成骨细胞的状况，与骨更新率成反比。既往认为骨钙素能维持骨正常的矿化和抑制成骨细胞的活性，与骨质疏松密切相关，骨钙素表达增加见于骨损伤后骨修复阶段、绝经期后骨质疏松和甲状旁腺性骨质疏松[16]。PINP反映Ⅰ型胶原合成的速度和骨转换的活跃度，是新骨形成的敏感性指标，且不受激素影响。有研究显示骨质疏松患者PINP水平高于对照组，骨钙素水平低于对照组，表明骨质疏松患者骨量丢失速度较快，且骨更新率较低[17]，与骨质疏松患者发生骨折风险有关。骨碱性磷酸酶是成骨细胞分泌的一种胞外酶，是监测骨形成变化的有效指标，在骨质疏松的治疗监测和预后判断中具有一定的价值[18]。一项Meta分析显示RA患者血清骨桥蛋白高于骨关节炎患者，而骨保护素和骨钙素在两者间差异无统计学意义(P>0.05)[19]。由于受疾病活动度、病程和现有治疗方案等的影响，同时骨转换指标可能随绝经状态、骨侵蚀、疾病活动度、RA特异治疗或OP特异治疗而迅速发生变化[2]，因此对RA患者的骨转换指标解读仍存在一定的挑战。本研究通过比较活动期RA患者经托法替布或传统改善病情抗风湿药物治疗后骨代谢指标变化情况，两组间在基线期的疾病活动度、炎症指标、伴随用药方面均具有可比性，在一定程度上可反映托法替布治疗后对骨代谢指标的影响。

JAK抑制剂作为近年来新兴的治疗RA的小分子生物制剂，临床疗效及安全性在多项研究和临床观察中得到证实[20-22]。系统评价结果显示，在治疗RA疗效上，JAK抑制剂优于安慰剂，但相对于阿达木单抗并没有显示更好的疗效；在安全性方面，JAK抑制剂并不增加严重不良事件和肝损伤的风险，但感染和总体不良事件的发生率，不同系统评价的结果[23]不一致。在中国人群中，通过药物经济学评价发现托法替布可作为中重度RA患者一个经济而有效的选择[24]。JAK-STAT通路被认为与骨代谢密切相关，且在成骨细胞及破骨细胞的增殖和分化中起到重要作用[25]。已有研究证实JAK-STAT信号通路在RA模型中对破骨细胞和骨丢失的影响[26]。然而，目前JAK抑制剂对RA骨代谢影响的数据极少[9]。一项最新的小样本研究评估托法替布对RA患者骨代谢的影响，发现治疗1年后患者骨密度稳定，而血清骨钙素、骨保护素水平升高，CTX水平下降，提示托法替布治疗起到骨保护作用[11]。一项3期随机对照临床试验比较巴瑞替尼与安慰剂治疗活动性RA患者的事后分析提示，巴瑞替尼可减少滑膜炎症相关生物标记物，而骨吸收标记物1-CTX和骨形成标记物骨钙素在两组间差异无统计学意义(P>0.05)[10]。另一项小样本前瞻性研究发现托法替布治疗RA患者48～60周后，滑膜炎症相关标记物C1M、C3M、C4M相对于基线水平均有所下降[27]。本研究通过比较托法替布治疗RA患者前后的骨代谢标记物变化情况，发现骨钙素和PINP水平在治疗后较前增加，提示托法替布可能通过控制炎症起到促进骨形成的作用，但本研究样本量较小，随访时间短，仍需要大规模长期随访的前瞻性临床研究进一步证实。

利益相关声明：所有作者声明无可能影响研究结果的非财务冲突关系，或可能影响本研究结果和讨论的竞争利益。

作者贡献说明：徐水明直接参与研究设计、研究实施、数据采集、统计分析，论文起草、研究经费的获得和批评性审阅；许俊来参与研究设计、患者随访、数据收集、统计分析、论文起草及修改；曾国兴参与研究设计、患者随访、数据收集、统计分析、论文起草及修改；刘尧秀参与数据整理、统计分析、论文起草及修改；杨清媛参与数据整理、统计分析、论文起草及修改；涂柳丹参与数据分析、论文起草和修改；古洁若提供技术支持，对论文的内容进行批评性审阅，对本文进行指导和支持。