PD-1/PD-L1基因多态性在非小细胞肺癌中的研究进展

王燕 庞雅琪 许新华

三峡大学第一临床医学院&宜昌市中心人民医院1药学部，3肿瘤科，三峡大学肿瘤防治中心（湖北 宜昌 443003）；2三峡大学第一临床医学院（湖北 宜昌 443003）

肺癌是我国及全世界最常见的恶性肿瘤，2020年全球肺癌发病率和病死率均位居前列［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见类型，约占85%，而大多数NSCLC 患者在诊断时已为晚期［2］。近年来，以程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PDL1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用，为肺癌患者带来明显生存获益，ICIs 治疗后晚期NSCLC 患者的五年生存率比化疗提高了5 倍以上（13.4%vs.2.6%）［3］。但遗憾的是，ICIs 治疗的客观缓解率约20%，仅对部分患者有效，个体差异大［4］；且通过检测PD-L1表达作为生物标志物，与肿瘤患者对ICIs 反应性并不总是一致的［5］。因此，进一步探索更为理想的预测性生物标志物对于免疫治疗的患者选择以及治疗优化和个体化具有重要意义。

肿瘤全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现，超过450 种基因变异与癌症风险增加相关［6］。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是癌症易感性的重要影响因素之一。近年来，越来越多的研究发现，PD-1/PD-L1 不同位点的基因多态性与NSCLC 的易感性、预后、治疗效果等密切相关，被认为可能成为ICIs 治疗的有效预测指标。本文对PD-1/PD-L1基因多态性在NSCLC 中的国内外研究进展进行了综述，旨在探讨ICIs 治疗反应和患者选择的潜在预测性生物标志物，为NSCLC 患者精准免疫抗肿瘤治疗提供一定参考。

1 PD-1/PD-L1 基因多态性概述

PD-1 又称CD279，首次于1992年在白介素-3缺乏的小鼠造血祖细胞和T 细胞杂交瘤细胞株中被发现，是一种55 kDa 跨膜蛋白，含有288 个氨基酸［7］。PD-1 由PDCD1 基因编码，基因长度约9 kb，位于人类2 号染色体上［8］。PD-1 主要在激活的T细胞、自然杀伤细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞上表达［7］，并在许多癌症的肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达［9］。PD-L1 是PD-1 的配体之一，又称CD274 或B7-H1，为一种33-kDa1 型跨膜糖蛋白，含有290 个氨基酸，由PDCDL1 基因编码，该基因位于第9 号染色体p24.1 位置，长度17.9 kb［10］。PD-L1 在大多数肿瘤细胞中有表达，其中包括NSCLC［9，11］。在NSCLC 的不同病理组织类型中，鳞状细胞癌PD-L1 表达显著高于肺腺癌；而肺腺癌中，乳头型和实性型的PD-L1 表达高于贴壁型和腺管（或腺泡）型［12］。

目前，PD-1和PD-L1的基因多态性与肿瘤的相关性已被广泛研究，其中有17 种多态性与NSCLC密切相关（表1）。基因多态性可能会影响正常的基因激活和转录起始，从而影响细胞中mRNA 和编码蛋白的数量［13］。已有研究发现，PD-L1 基因部分片段SNP 可导致PD-L1 蛋白表达水平的差异。一项波兰的临床研究发现，与CT 或TT 基因型相比，PD-L1 rs822335 CC 基因型NSCLC 患者的肿瘤细胞中PD-L1 表达水平更高（P=0.043）［14］。PD-L1 rs4143815 CC 基因型也被认为与NSCLC 中的免疫组化22C3 PD-L1 标记阳性相关［12］。另外，在癌症基因组中，有研究发现大多数驱动变异体发生在非编码区［15］。对于非编码区基因，一项巴西的临床研究显示［16］，PD-L1 非编码区基因位点rs4742098A＞G、rs4143815G＞C 和rs7041009G＞A变异与NSCLC的复发具有相关性，尤其是rs7041009基因多态性，可影响NSCLC 患者的总生存率和进展后生存率。

表1 与NSCLC 相关的PD-1 和PD-LI 基因中SNPs 位点Tab.1 SNPs sites in PD-1 and PD-L1 genes associated with NSCLC

2 PD-1/PD-L1 基因多态性对NSCLC 易感性、预后和治疗效果的影响

2.1 PD-1/PD-L1 基因多态性与NSCLC 易感性近年来，关于PD-1/PD-L1 基因多态性与癌症易感性的相关研究已开展很多。HASHEMI 等［13］纳入了67 项病例对照研究（共60 997 例受试者）进行荟萃分析，结果显示PD-1 rs2227981、rs11568821和PD-L1 rs4143815 多态性与癌症风险的降低相关，而PD-1 rs7421861 多态性与患癌风险的增加相关。另外，国内学者对中国汉族人群进行基因型分析发现，PD-L1 rs2890658 的C 等位基因［17］以及PD-L1 rs7866740 的G 等位基因［18］均增加了NSCLC的患病风险。此外，PD-1 rs2227981、rs2227982 和rs3608432 基因多态性还被发现与肺腺癌分期显著相关，可以作为区分中国东北汉族人群肺腺癌早期和晚期的标记物［19］。一项荟萃分析还发现PD-1 rs36084323 A＞G 多态性与亚洲人群癌症风险的降低相关［20］。

2.2 PD-1/PD-L1 基因多态性与NSCLC 的预后和治疗效果在癌症基因组中，大多数基因突变发生在非编码区域，而其中有193 个基因突变在癌症中发挥着重要作用［21］。巴西的一项回顾性多中心研究发现，位于非编码区域的三种基因多态性PD-L1 rs4742098 A＞G、rs4143815 G＞C 和rs7041009 G＞A，虽不会干扰PD-L1蛋白表达，但与肿瘤复发显著相关（P=0.01，P=0.05，P=0.02）；其中，rs7041009 G 等位基因与OS 的延长相关（P＜0.01）［16］。

有研究发现，PD-1/PD-L1基因多态性对NSCLC患者免疫治疗和化疗的疗效可产生一定的影响，进而影响患者预后。YOSHIDA 等［22］对133 例接受免疫检查点抑制剂Nivolumab 治疗和96 例既往无免疫治疗史的晚期NSCLC 患者进行了回顾性队列研究，发现PD-L1 rs822339 和rs1411262 基因多态性与接受Nivolumab 治疗患者的OS 密切相关，rs822339 A/A 以及rs1411262 T/T 基因型患者的OS明显长于其他基因型，且与驱动突变状态无关。另外，NOMIZO 等［23］开展的研究还发现，PD-L1 rs2282055 G 等位基因以及PD-L1 rs4143815 C 等位基因也与NSCLC 患者接受Nivolumab 治疗后出现更佳的临床反应（客观缓解率和无进展生存期）显著相关。这些研究说明，对于接受Nivolumab 治疗的NSCLC 患者，无论驱动突变状态如何，PD-L1基因多态性可能是有效的生存期预测性生物标志物。

在对化疗疗效的影响上，LEE等［24］分析了379例接受紫杉醇/顺铂一线化疗的晚期NSCLC 患者PD-1/PD-L1 SNPs 与化疗反应性和OS 的关系，结果显示，PD-L1 rs2297136 T＞C 和rs4143815 C＞G 患者均具有更佳的化疗疗效，且rs2297136 T＞C 与更长的OS 显著相关。另一项对接受了标准铂类药物化疗的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者基因型进行分析发现，PD-L1 rs2890658 C＞A 和PD-L1 rs822336 G＞C 两种基因多态性与更差的OS 显著相关，可能影响接受铂类药物化疗患者的预后［18］。

此外，PD-1/PD-L1 基因多态性对于行手术治疗的早期NSCLC 患者的预后，也可产生一定影响。一项涉及354 例已接受手术切除的早期NSCLC 患者的研究显示，PD-L1 rs4143815 C＞G、rs822336 G＞C 和rs822337 T＞A 三种SNPs 均与较差的生存结局显著相关［25］。SASAKI 等［26］对583 例手术切除NSCLC 病例的PD-1 基因启动子多态性与预后的相关性进行了研究，结果显示PD-1 rs36084323 GG表型患者的生存时间明显低于GA 和AA 表型患者；具有GG 表型的鳞状细胞癌患者的预后明显较差，而肺腺癌患者在预后上无明显差异。

3 PD-1/PD-L1 基因多态性与免疫相关不良事件

免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗过程中可引起皮肤反应、肠炎、肺炎、内分泌病变等免疫相关不良事件（irAEs）的发生，约10%患者不良反应为3～4 级［27］。在PD-1/PD-L1 基因多态性与irAEs 相关性方面，FUNAZO 等［28］对111 例接受Nivolumab治疗的晚期NSCLC 患者进行了研究，发现携带PDL1 rs1411262 T 等位基因和rs822339 A 等位基因的患者均出现更低水平的游离四碘甲状腺原氨酸（P=0.007 3 和P=0.020 4），且与更长的PFS 相关。另外，BINS 等［29］评估了322 例接受Nivolumab 治疗的NSCLC 患者的PD-1基因多态性与免疫治疗毒性的相关性，结果表明，PD-1 rs2227981 C＞T 纯合子变异型患者的任何级别免疫治疗相关毒性的发生率均明显降低（P=0.039），但该研究认为其临床价值有待进一步验证。尽管目前相关研究偏少，但PD-1/PD-L1基因多态性对免疫相关不良事件的影响仍应引起临床重视，同时需要更多研究数据的证实。

4 PD-1/PD-L1 基因多态性与免疫治疗超进展

研究发现，一部分肿瘤患者在免疫治疗期间出现肿瘤加速生长，患者预后极差，这种现象被称为超进展（hyperprogressive disease，HPD）。在晚期NSCLC 中，HDP 发生率为13%～26%［30］。近期，PD-L1 基因多态性也被发现与HPD 的发生风险密切相关。一项来自法国的回顾性研究探讨了PD-1/PD-L1 基因多态性对HPD 的潜在影响，该研究共纳入98 例晚期恶性肿瘤患者（其中NSCLC 48 例，为最大亚群，占比49%），所有患者均接受了PD-1或PD-LI 抗体单药治疗。结果显示，PD-L1 rs2282055 G/T 或G/G（P=0.024）以及PD-L1 rs2227981 G/A 或A/A（P=0.024）可能与HPD 的发生风险相关［31］。但由于该研究样本量有限且研究对象受地域和种族的限制，PD-1/PD-L1 基因多态性与HPD 发生风险的相关性仍需要更多的临床数据支持。

5 小结与展望

PD-1/PD-L1 基因中的多种SNP 对NSCLC 易感性、预后和治疗效果产生了不同程度的影响，且部分SNP 还可能增加免疫相关不良事件以及免疫治疗超进展的发生风险。因此，PD-1/PD-L1 基因多态性可能是NSCLC 患者治疗和预后的潜在预测性生物标志物。但由于目前相关研究证据仍偏少，所以PD-1/PD-L1 基因多态性能否成为NSCLC 精准免疫治疗的有效预测指标，仍需进一步进行大样本、前瞻性深入研究。