生命早期影响过敏进程的因素

杨雨怡，曾琳，周薇，韩彤妍

“特应性(atopy)”一词被用于描述一系列过敏性疾病，包括食物过敏(food allergy，FA)，特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，枯草热(hay fever)和哮喘(allergic asthma，AA)等。过敏性疾病的发生、发展呈现出一定的规律，从特应性皮炎、哮喘到过敏性鼻炎的顺序发展被称为过敏进程(atopic march或atopic triad)。过敏进程是在遗传背景、过敏原接触和环境因素的共同作用下发生的。

本文从特应性皮炎、哮喘到过敏性鼻炎的发生、发展过程中，遗传、母亲孕期营养、胎龄、出生前后抗生素暴露、家庭环境和辅食添加等因素对过敏进程的影响进行综述。

1 相关假说

近年来，过敏性疾病备受关注，相关研究日益增多。1973年，Fouchard提出了“过敏进程(atopic march)”的概念，描述在婴儿期患特应性皮炎，并于随后相继出现食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎的过程。

经典的过敏进程，以特应性皮炎为首发疾病，随着年龄的增长，逐渐发展为哮喘和过敏性鼻炎，但仅约3.1%的儿童遵循经典过敏进程的轨迹出现过敏性疾病。因此Hill等提出了一个范围更大的、可替代的过敏进程模式：特应性疾病的发生由特应性皮炎开始，然后表现出其他任何一类过敏性疾病，即患者可能在没有发生哮喘或过敏性鼻炎的情况下表现出过敏性疾病的发展过程。使用这个替代模式，约有10.5%的儿童表现出过敏进程的进展。Hill等扩大过敏进程的定义，更有助于解释过敏性疾病的进展，有利于早期识别敏感体质的个体，为疾病的提前干预提供可能性。

关于过敏性疾病的发生有两种不同的假说：“卫生假说(hygiene hypothesis)”和“饮食-微生物组学假说(diet-microbiome hypothesis)”。前者指自身免疫性疾病和过敏性疾病发病率上升，与儿童时期卫生状况改善和接触传染源减少相关，对抗原免疫反应减少，导致适应性免疫系统功能障碍。而后者则提供了另一种解释，膳食纤维摄入减少和脂肪摄入增加，饮食习惯和饮食结构的改变，会改变肠道微生物组的构成，导致免疫调节分子发生改变，在过敏反应调节中发挥重要作用。

2 流行病学

随着社会的不断发展，过敏性疾病的发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查显示，发达国家过敏性疾病的发病率高于发展中国家，而随着发展中国家工业化的不断发展，过敏性疾病的发病率呈上升趋势。

特应性皮炎是儿童常见的炎症性皮肤病之一，据Paller等研究报道，全球患病率约为10%～20%；食物过敏通常在儿童早期与特应性皮炎共存，影响着发达国家1%～5%的人口。全世界大约有3亿人患有哮喘，而大约50%的哮喘成人和大多数哮喘儿童患有过敏性哮喘。流行病学研究表明，过敏性鼻炎在发展中国家的发病率逐渐增加，目前影响全球10%～40%的成年人和2%～25%的儿童。

患特应性皮炎比未患特应性皮炎的儿童更易发生其他过敏性疾病，婴儿期特应性皮炎与过敏性鼻炎和哮喘的发生密切相关，特应性皮炎是最强的危险因素之一。在特应性皮炎发病和病程研究中，将特应性皮炎分为4种表型：早发短暂型(early-onset-early-resolving AD)，早发持续型(early onset-persistent AD)，晚发型(late onset AD)，未发型(never had AD)。哮喘患病率在早发持续型特应性皮炎患儿中为17.5%，而在未发型特应性皮炎儿童中为7.5%；具有早发持续型和晚发型的儿童患过敏性鼻炎的风险增加。我国儿童过敏进程前瞻性队列研究显示，51.69%的儿童患有早发持续型特应性皮炎，而这些儿童早期呼吸道变应性疾病的患病率高于早发短暂型特应性皮炎儿童，提示早发持续型特应性皮炎在很大程度上可以预测哮喘和过敏性鼻炎的发生。

不只是特应性皮炎及其亚型对其他过敏性疾病有影响，过敏进程中食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎之间也有着错综复杂、相互影响的关系。与特应性皮炎及其他过敏性疾病的发生相似，患食物过敏比未患食物过敏的患儿更早出现哮喘，而严重或多重食物过敏患儿在≥6岁时发生哮喘的概率明显升高。与无哮喘患儿相比，哮喘患儿过敏性鼻炎患病率也有升高趋势；但有研究表明，2岁前患哮喘与过敏性鼻炎患病无显著相关性，表明2岁前患哮喘与过敏进程的相关性不大。

不同的研究中特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病的发病率各不相同，发展中国家与发达国家数据也不尽相同，过敏进程是在遗传背景、过敏原接触和环境因素等多重因素影响下发生和发展的。

3 发病机制

过敏进程是具有共同遗传背景、过敏原接触和环境易感因素过敏性疾病的发展过程。作为先天免疫系统的组成部分，皮肤具有包括微生物、化学、物理和免疫屏障等多种防御功能，不同皮肤屏障间的相互协调能抵抗外界刺激，维持皮肤稳态；而皮肤黏膜屏障功能障碍与特应性皮炎、食物过敏及哮喘、过敏性鼻炎的发生有着密切的关系。丝聚蛋白(filaggrin，FLG)是一种屏障蛋白，在角质层的结构和组成上起着重要的作用，FLG基因突变可损害皮肤屏障功能并诱发过敏反应，增加个体早期患特应性皮炎及发展为严重特应性皮炎和哮喘的风险。胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种白介素- 7(IL- 7)样上皮细胞源性细胞因子，能调节Th2型免疫反应，与特应性皮炎、食物过敏发病相关，且TSLP多态性和过表达与哮喘密切相关。IL- 33来源于上皮细胞，通过抑制致瘤性2/IL- 1受体辅助蛋白异二聚体(suppression of tumorigenicity 2/IL- 1 receptor，ST2/IL1RL1)作用于巨噬细胞、朗格汉斯细胞、Th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。Molofsky等研究发现在特应性皮炎患者或气道炎症患者中，IL- 33在皮肤或气道上皮细胞中高表达。IL- 25也是一种上皮细胞源性细胞因子，通过与Th2细胞因子协调作用，抑制上皮中丝聚蛋白表达，加重皮肤屏障功能障碍。一旦外部过敏原接触皮肤，便会通过受损的皮肤屏障刺激角质形成细胞分泌TSLP、IL- 25、IL33及其他细胞因子，并与嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、朗格汉斯细胞等免疫细胞共同刺激Th2型免疫反应，产生IgE，导致皮肤黏膜局部及全身的免疫反应。

在时间顺序上，过敏进程表现为特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎间随着年龄增长此起彼伏的出现；而在解剖结构上，它也遵循着皮肤-胃肠道-呼吸道间的空间演化，这与身体各部位的微生物种群密切相关。大量研究表明，皮肤微生物种群在特应性皮炎发病过程中起关键作用，在儿科特应性皮炎患者的疾病进展过程中观察到皮肤微生物组群发生了改变；同样生命早期肠道微生物群的紊乱与过敏性疾病的发展有关，并且发现食物过敏患者的肠道微生物组成较健康者发生明显改变；此外，生命早期气道微生物群的形成能影响哮喘的发病。总而言之，与个体共生的各类微生物可抵御外源性病原体的入侵，是构成皮肤屏障的一个重要组成部分，影响着身体的免疫反应，且身体各系统各部位间的微生物种群改变不止在局部发挥作用，也存在相互作用，从而导致过敏进程的发生和发展。

4 影响因素

4.1 遗传背景

家族史是子代发生过敏性疾病的危险因素。一项瑞典前瞻性队列研究表明，双亲都是过敏体质，是子代5～10岁时发生过敏性疾病的强预测因子。父母特应性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎病史与子代过敏性疾病的严重程度相关。2019年国内一项前瞻性出生队列研究也发现，父母过敏史与湿疹的发病相关。对于呼吸系统过敏症，母亲或父亲的哮喘病史都与后代患哮喘的风险增加有关，且母亲哮喘史与儿童哮喘的发展有更密切的联系。

4.2 出生前因素

母亲在孕期接触的过敏原可以导致子代过敏原致敏，因为胎儿第一次接触过敏原极大可能是在宫内，而食物过敏原能以完整的形式出现在羊水中。荟萃分析及系统综述表明，母亲在孕期限制饮食(避食牛奶、花生、鸡蛋等过敏原)，对孩子发生过敏性疾病并没有显著的预防作用。而且，为防止后代过敏而限制母亲在孕期或哺乳期饮食，没有显示出明显的保护作用，反而导致妊娠期体重增加过少，甚至对母亲的营养补给和胎儿生长产生不利影响。可见，母亲在孕期避食及限制饮食对孩子过敏性疾病的预防作用不大，反而会对胎儿发育产生不利影响。

4.3 出生胎龄与出生体重

早产儿在成人期更易患过敏性疾病。瑞典全国性队列研究发现极早产(胎龄<32周)、极低出生体重(出生体重<1 500 g)与食物过敏发生率增高相关。出生胎龄32～35周的早产儿，儿童期毛细支气管炎、反复喘息和哮喘的患病率显著高于足月儿。

宫内体重增长及出生体重与过敏性疾病风险相关。一篇包含10项研究，共11 1000名研究对象的荟萃分析发现，相较于正常出生体重(2500 g≤出生体重≤4000 g)，低出生体重(出生体重<2500 g)是特应性皮炎的保护性因素，高出生体重(出生体重>4000 g)是特应性皮炎的危险因素。一篇系统综述表明，宫内生长受限、低出生体重对儿童过敏性疾病的发展有保护作用，这与多年来的固有观念不一致，表明对于不同的过敏性疾病，低出生体重的作用效果可能不同。儿童哮喘和过敏的大型多中心国际研究(international study of asthma and allergies in childhood，ISAAC)显示，低出生体重降低婴儿期特应性皮炎的风险，但却增加儿童期哮喘的风险。这可能是由于低出生体重儿通过小气道肺组织受损的宫内适应性机制而与哮喘相关。加拿大一项大型回顾性研究，排除了胎龄、孕期吸烟等混杂因素后，发现足月小于胎龄儿与儿童期哮喘无关，且高出生体重与哮喘之间没有关联，而极大出生体重(出生体重>6500 g)会增加哮喘的患病风险。提示，出生体重与过敏性疾病的相关性可能是胎龄的另一种体现，真正的相关因素是出生胎龄，这可能与不同胎龄的免疫系统发育相关。

4.4 分娩方式

过去的十几年中，研究者逐渐认识到共生菌的作用，特别是在胃肠道定植的细菌在宿主免疫反应中的重要性。肠道微生物群通过影响Th1/Th2/Th17/Treg细胞的平衡，对免疫耐受发展的影响巨大。分娩方式是影响新生儿胃肠道微生物群组成的因素之一。阴道分娩的新生儿，通过产道时接触并摄入母体阴道和结肠微生物群，形成肠道菌群定植初始模式。剖宫产导致子代肠道微生物的多样性减少，与儿童期特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等特应性和过敏性疾病的发生相关。剖宫产会降低促炎细胞因子对toll样受体(toll-like receptor，TLR)刺激的反应，导致婴儿后期呼吸道中细菌定植的增加，从而增加婴儿喘息的患病风险。剖宫产出生的新生儿转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta1，TGF-β1)水平较低，而阴道分娩并暴露于较高水平TGF-β1的新生儿，在儿童期对特应性疾病的抵抗力更强。因此，剖宫产是增加过敏性疾病风险的因素，而阴道分娩则是保护性因素。

4.5 出生前后抗生素暴露

流行病学研究证实儿童出生前后接触抗生素会增加过敏性疾病的风险。动物模型研究表明，抗生素暴露对肠道微生物群的重建起着巨大的作用，并使免疫反应向2型特应性炎症反应方向倾斜。围产期抗生素使用会导致母体肠道、阴道、皮肤及乳汁中菌群遭到破坏，扰乱母婴间健康菌群的传递。Turi等一项大型回顾性队列研究表明，孕期长疗程及孕早期使用抗生素都会增加子代患哮喘的风险。与特应性皮炎相关的危险因素为孕期及出生早期使用抗生素，而Gao等研究结果却与既往多项研究结果相悖，他们发现婴儿出生后第一年通过药物接触抗生素与婴儿特应性皮炎之间存在负相关关系，表明特应性皮炎的保护性因素为出生后第一年抗生素的使用。生命早期接触抗生素与过敏性鼻炎无相关性，反而在之后的生活中继续多次使用抗生素则会增加过敏性鼻炎的患病风险。

在抗生素应用种类方面，广谱抗生素的影响大于窄谱抗生素，特应性皮炎发病风险的增加主要和大环内酯类、头孢菌素类相关，而哮喘与头孢菌素、超广谱青霉素、磺胺类及大环内酯类均有相关性。需要注意的是，孕期抗生素使用与哮喘发病风险之间的相关性可能受到母亲感染这一混杂因素干扰。母亲围产期感染，导致抗生素应用后母亲或者子代微生物群发生改变，进而导致子代过敏性疾病风险增大，然尚需更多更有效力的研究排除混杂因素的影响，明确出生前后抗生素应用的作用。

4.6 家庭环境

过敏性疾病是基因-环境等多因素相互作用、Th2细胞驱动的疾病。环境因素可以通过表观遗传机制，与过敏性疾病发展相关的基因产生相互作用，如DNA甲基化和组蛋白修饰等作用，因此孩子出生后的家庭环境便影响着过敏性疾病的进展。南非食物过敏队列研究(South African food allergy，SAFFA)发现，城市及农村环境对于过敏性疾病的危险因素不同，对于农村孩子而言，母亲孕期及孩子婴儿期暴露于农场动物对过敏性疾病结局有保护性作用，而饮用非加工牛奶对于农村儿童来说并不都是保护性因素；城市儿童，农场动物接触很少，食用发酵乳制品可减少特应性皮炎和哮喘；环境烟草暴露增加哮喘患病风险，而食用快餐和油炸肉类食物增加过敏性疾病发病率。

生活在城市地区有可能增加特应性皮炎的患病风险，但尚未确定致病的环境因素。虽然特应性皮炎患儿通常对室内尘螨敏感，但避免尘螨的策略还不能证实可以预防特应性皮炎。生命早期特定的室内过敏原，如屋尘螨、链格孢霉菌及蟑螂的致敏，与哮喘患病风险增加相关。在不同的研究中，早期接触宠物猫和狗过敏原，与哮喘患病风险增加或者降低有关，研究结果不一致。家庭潮湿和发霉，与哮喘发病率增加显著相关。

4.7 生命早期饮食结构

早期饮食组成是决定肠道微生物组成的一个重要因素，并且可以影响免疫反应和早期食物过敏的发展。2019年，中南大学的一项前瞻性出生队列研究观察了976对母子，通过调查问卷获得产前、早期暴露和过敏结果的数据，证明对食物过敏的影响因素是多方面的，包括遗传、环境和营养因素；其中出生6个月内加入固体辅食会增加食物过敏的风险。瑞典一项出生队列研究表明无论父母是否有过敏史，大于等于4个月的纯母乳喂养可降低婴儿出生后4年内过敏性鼻炎的患病风险，也能减少过敏进程中哮喘、过敏性鼻炎的风险。然而，美国儿科协会(American Academy of Pediatrics，AAP)最近的临床报告提出，母乳喂养对预防或延缓孩子食物过敏尚无确切结论，但该报告指出，早期在婴儿饮食构成中引入花生可以预防儿童期花生过敏。最近在英国进行的关于花生过敏的早期开创性研究(learning early about peanut allergy，LEAP)亦表明，对于有高过敏风险的婴儿，在4到10个月时添加花生可以降低以后花生过敏的风险，但早期引入花生并不能预防其他过敏疾病(过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎)的发生，也不能预防对其他食物过敏原(蛋、牛奶、坚果)和吸入过敏原的过敏。

出生至满6个月纯母乳喂养、适时逐渐添加辅食，辅食种类丰富，或许是过敏性疾病发展的保护性因素。

综上所述，过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等持续发展形成过敏进程，但过敏进程并不仅限于一种发病顺序，其发生、发展有卫生假说及饮食-微生物组学假说支持，是在基因、环境的共同作用下发展的2型免疫反应，涉及多种细胞因子的相互作用。母亲孕期宫内环境、生命早期的饮食结构、药物及居住环境不同，都影响着过敏进程的发展。过敏性疾病的逐一增加，过敏进程的逐渐进展，导致罹患人群的生活质量下降，家长焦虑，增加社会医疗负担，因此深入认识过敏进程及相关影响因素，采取可用措施预防疾病的发展，将减轻社会、个人、家庭负担，实现全人照顾、全生命周期的照护理念。