丙型肝炎治疗后肝细胞癌的危险因素以及监测方法的研究进展

刘百怡 饶慧瑛

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的血源性疾病，可造成急性或慢性感染。在HCV感染人群中，少数感染者(约30%)不经任何治疗即可在感染后6个月内自行清除，但大部分感染者(约70%)会发展到慢性HCV感染阶段，并且20年内发展为肝硬化的概率为15%～30%[1]。据世界卫生组织统计，全球有5800万慢性HCV感染者，每年约有150万新发感染病例，有320万名青少年和儿童慢性感染HCV。2019年，约有29万人死于丙型肝炎，主要缘于肝硬化和肝细胞癌(HCC)。因此，HCV感染仍是严重的、全球性的疾病负担。随着抗病毒药物的发展，近年来丙型肝炎的治疗逐步进入口服直接抗病毒药物(DAAs)的时代。目前的DAAs治愈率高、不良反应少，该药物治疗使95%以上的丙型肝炎患者实现了持续病毒学应答(sustained virological response, SVR)，相较干扰素治疗的成功率有了很大程度的提高[2]。虽然DAAs治疗推动了WHO提出的“消除丙型肝炎战略”的进展，但有部分患者在HCV治愈后仍发展成为HCC，因此指南推荐进展期肝纤维化(F3)和肝硬化(F4)患者每6个月进行一次HCC监测3。最近有荟萃分析提出，在肝硬化患者中，肝细胞癌的发病率在HCV治愈后随着时间的推移而下降，在低龄和代偿性肝硬化患者中较低，F3患者的HCC发病率显著降低，低于成本效益筛选的推荐阈值[4-5]。研究结果鼓励应开发经过验证的预测模型，以更好地识别F3患者中的高危群体。基于最新的研究结果，对于HCV患者尤其是F3患者，治愈后的HCC监测仍然存在争议，是否应该改善这一监测策略显得至关重要。因此，本文对HCV治愈后HCC发生的危险因素和监测策略做出如下综述，旨在为HCV治愈后的HCC防治提供科学的参考。

一、HCV根除后HCC发生的相关危险因素

HCV根除后HCC的发生与许多因素独立相关，包括年龄、肝纤维化程度、代谢性疾病以及遗传因素等，HCC的发生可能与治疗方案也有相关性。2017年的一篇荟萃分析指出，尚无证据表明接受DAAs或IFN治疗的患者HCC的发生或复发有差异[6]。而另一篇研究指出，以索磷布韦为基础、不使用利巴韦林的治疗，使患者HCC发生率比使用其他治疗方案的HCC发生率高5.7倍，是HCC发展的独立危险因素[7]。肝纤维化评估是丙型肝炎治疗的关键预后工具，因为在HCV治愈后，并非所有患者的肝纤维化都有明显消退。多项研究表明，肝硬化与HCC发展的风险密切相关。据报道，在肝硬化患者DAAs治疗之前，FIB-4评分≥3.25的患者年HCC发病率高于FIB-4评分< 3.25的患者。在进展期纤维化患者中，治疗前FIB-4评分> 3.7并且治疗1年后FIB-4评分> 3.3与HCC密切相关[8]。最近一项对代偿性和失代偿性肝硬化患者进行DAAs治疗的临床结果评估发现，对于SVR患者，Child-Pugh A型肝硬化和Child-Pugh B/C型肝硬化的2年无HCC累积生存率分别为94.5%和87.6%[9]。

代谢性疾病是HCV根除后HCC发生的另一个危险因素。肝脂肪变性会增加HCC的发病率，研究表明，合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的慢性HCV患者在病毒清除后HCC的发病率增加[10]。糖尿病及不健康饮酒使HCV治愈后的患者发展为严重纤维化风险增加4倍左右[11]。基因突变也可能影响HCV根除后HCC的发生。近期，日本的研究团队发现，HCV患者经过INF治疗获得SVR后，PNPLA3 rs738409 GG基因型增加了该研究中女性患者的HCC发生率，认为PNPLA3的不良变异对HCC发展也起到了关键的作用，遗传因素可被纳入为HCC监测的重要指标[12]。此外，Wnt/β-catenin、p53/细胞周期、PI3K/Akt/mTOR、RAS/RAF/MAPK信号通路的改变也参与了HCC的发生和发展[13]。

二、HCV治愈后HCC监测方法的研究进展

尽管HCV患者得到治愈，但是发展为HCC的风险仍然很高，考虑到不同个体之间的风险有所差别，风险评估可以作为临床辅助来筛选风险患者以及做出决策。目前，对于HCV患者治愈后的HCC监测策略仍存在很多争议。一项前瞻性多中心队列研究发现，对于接受DAAs治疗并且达到SVR的非进展期肝纤维化的HCV感染者，较大的年龄(≥65岁)、较高的谷丙转氨酶(ALT)(SVR24≥30 U/L)和甲胎蛋白(AFP)水平(SVR24≥5.0 ng/mL)是HCC发生的独立预测因素[14]。于是，该研究围绕这三个因素对HCV感染者进行了系统性评分(3A评分)。结果显示，当评分为2或3分时，患者HCC的年发生率(1.7%)高于HCC监测阈值(1.32%)。因此，研究者推荐将“3A评分”用于SVR患者的HCC风险分层，甚至在没有出现进展期肝纤维化的患者中，都需要进行持续的HCC监测。Semmler 等[15]对527例接受DAAs治疗并且获得SVR的HCV患者进行了队列研究，这些患者表现为代偿期进展性慢性肝病(cACLD)。该研究提出基于年龄、酒精摄入量、白蛋白、甲胎蛋白以及肝硬度测量(LSM)的算法来对cACLD患者进行HCC预测，该算法简单易行并且在治疗后的单个时间点都可以对上述参数进行评估，为临床风险监测提供了可靠的依据。有研究表明，是否获得SVR以及AFP水平也是HCV治疗后HCC发生的预测因素。在有肝癌病史并且接受DAAs治疗的队列中，获得SVR的患者的年平均HCC发生率(22.6%)远远低于未获得SVR的患者(134.2%)，获得SVR的患者HCC复发率也显著低于未获得SVR的患者。研究者认为，缺乏SVR和AFP≥10 ng/dL可作为HCC复发的独立预测因子。在另一个没有HCC病史的队列中，接受DAAs治疗后，获得SVR患者的HCC发病率也显著低于未获得SVR的患者。从单因素分析和多因素分析来看，SVR缺失被证实为HCC发生率的最强预测因子[16]。此外，一项基于2500例苏格兰肝硬化和HCV治愈患者的研究比较了多种HCC预测模型，发现由年龄、白蛋白、胆红素、血小板计数和性别构成的预测模型(aMAP)的准确性和灵敏度最优[17]。

影像学检查也在监测HCV根除后HCC的发生中也发挥着重要的作用。Yoshihiko等[18]提出，肝脏癌前病变(异常增生结节)的出现是DAAs治愈后早期HCC发生和复发的相关因素。该团队针对2个队列中的864例获得SVR12的HCV患者进行了随访，发现DAAs治疗后累计HCC发生率和复发率为5.0%，并且所有队列中1年HCC发生和复发的共同相关因素是影像学“异常增生结节”的存在。此外，在单因素和多因素分析中，脾脏硬度测量(SSM)可以预测SVR24患者HCC的发展，最佳分界点为42 kPa。当LSM-SVR24 < 10 kPa时，患者的HCC风险最低；LSM-SVR24为10～20 kPa和SSM-SVR24 < 42 kPa时，患者被预测为HCC中风险人群；当LSM-SVR24 >20 kPa或SSM-SVR24 >42 kPa时，患者有较高风险发展为HCC[19]。

目前，一些研究利用血清分子标志物来预测HCV治愈患者的HCC风险。由于慢性丙型肝炎与肝脂肪变性密切相关，NAFLD可以增加HCV治愈后HCC的风险，一项研究利用脂肪性肝炎相关生物标志物来评估HCV治愈后HCC的发展。FibroScan-谷草转氨酶 (FAST)评分可以有效识别非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD活动评分升高(NAS≥4)和晚期纤维化(2期或更高)的高风险患者。在HCV治愈患者中，FAST评分≥0.35的患者HCC累计发病率和年发病率都显著高于FAST评分<0.35的患者[20]。有研究发现，慢性丙型肝炎患者接受抗病毒治疗后，获得SVR的患者外周血中Let-7家族水平高于未获得SVR的患者，并且在发展成为HCC的CHC患者中，该分子家族的水平低于非HCC患者。研究认为，Let-7通过直接抑制TLR4来降低NF-κB活性，减轻慢性炎症，从而抑制肿瘤的发生。Let-7家族的Let-7i分子可以作为独立因素，对获得SVR和未获得SVR的患者进行HCC风险预测。当CHC患者的Let-7i≥1.696时，获得SVR的患者有较低的HCC发病率[21]。另外，细胞因子、生长因子和凋亡标志物也可能成为预测HCC风险的生物标志物。Jose等对比了DAA治疗后发展为HCC和未发生HCC的患者，发现前者血清中IL-1α、IL-21、FGF-2、VEGF、MIG等12种分子都显著高于后者，认为DAAs治疗期间炎症细胞因子水平发生变化，并进一步影响HCV相关肝癌的发生[22]。

三、小结

HCC是全球第七大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因，占肝癌病例的90%以上，其中HCV感染是HCC发生的重要危险因素。虽然DAAs的出现为HCV患者带来了有效的治疗，但是HCV清除后HCC的发病率和复发率仍然较高。这一现象表明，有必要继续对HCV根除后的高危人群进行HCC监测，实现早期发现、早期治疗。同时，由于个体差异，不同人群在接受DAAs治疗后HCC发生或复发的风险仍不清楚，HCC风险预测模型有可能成为支持临床决策的有效辅助。但是，如果模型预测不可靠，同样会对患者造成伤害。因此，需要尽快完善丙型肝炎治愈患者HCC监测策略，并将促进HCV治愈后更健康的生活方式作为临床和公共卫生的优先事项。