胆汁淤积性瘙痒的发病机制

李奕卓 吴成利

引起胆汁淤积性瘙痒的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)以及胆道束的肝外阻塞通常是由肿瘤导致的[1]。与胆汁淤积相关的瘙痒表现出昼夜节律，在夜深人静的时候瘙痒的强度会增加[2]。胆汁淤积性瘙痒的确切发病机制尚不完全清楚，瘙痒通常由皮肤发出，通过周围瘙痒选择性神经纤维传导到中枢神经系统[3]。其中外周机制中胆汁酸蓄积、黄体酮代谢，中枢机制中内源性阿片类药物增加和溶血磷脂酸水平升高等都是一些潜在的机制。

一、内源性阿片系统与胆汁淤积性瘙痒

1990年，有学者推测“导致胆汁淤积性瘙痒的一个主要因素是大脑中阿片受体上阿片激动剂配体的增加[4]”。一系列临床和基础研究已经提供了支持阿片能神经传递或药物浓度增加这一假设的证据，并支持使用阿片类拮抗剂治疗胆汁淤积性瘙痒[1, 5]。胆汁淤积症中阿片类物质浓度增高的原因尚不清楚，有证据表明肝脏可能参与了胆汁淤积症中阿片系统的变化过程，因为前脑啡肽原mRNA和脑啡肽衍生阿片肽在胆汁淤积症患者和动物模型的肝脏和胆汁中的表达增加[6, 7]。肝脏是否是胆汁淤积症中阿片肽的唯一来源尚不清楚，因为胆汁淤积症患者血浆和肝脏中升高的内源性阿片肽含量不同。来自前阿片黑素皮质素前体的阿片肽，如β-内啡肽，在梗阻性黄疸的血浆中检测到增加[8]，而在胆管结扎啮齿动物的肝脏中的表达没有改变[9]。这说明在胆汁淤积症中，可能还存在另一个支持阿片能神经传递或药物浓度增加的原因。最近的研究表明，皮肤可能是胆汁淤积过程中合成内源性阿片肽的另一个重要器官。有研究证实梗阻性黄疸患者皮肤形成细胞脑啡肽的表达增加，并且蛋白水解酶激活的受体-1激活相关途径可能在这种局部脑啡肽的合成过程中发挥作用[6]。因此，作为内源性阿片产生和可能的外周阿片受体激活部位，我们应该关注皮肤细胞在胆汁淤积过程中可能参与的机制。

体外实验中，在肝细胞的基底外侧区域、脉络丛和血脑屏障中发现能够转运阿片类药物的蛋白质[10]。因此，这些转运体有可能将外周来源的阿片类药物(例如在肝脏中制造的)输送到中枢神经系统。以下几个强有力的证据支持内源性阿片系统在中枢性瘙痒的调节中发挥作用：Wang等[11]研究通过在不同的中间神经元和感觉神经元群体中有条件地删除编码MOR的OPRM1来研究鞘内阿片类药物诱导瘙痒的细胞机制。研究表明鞘内吗啡通过作用于脊髓抑制性中间神经元上的吗啡引起瘙痒，导致脊髓瘙痒回路的解除抑制。也就是说抓挠行为可被阿片受体拮抗剂减少和阻止。Tubog等[12]进行了一项Meta分析表明纳布菲(新型阿片受体激动-拮抗型镇痛药)在椎管内可以降低阿片类药物引起的瘙痒的发生率。

二、胆汁酸与胆汁淤积性瘙痒

胆汁酸被认为是引起胆汁淤积性瘙痒的原因，没有胆汁淤积的正常志愿者注射胆汁酸也会产生局部瘙痒。有研究表明胆汁酸可以通过共同激活G蛋白偶联胆汁酸受体(G-protein-coupled bile acid receptor,TGR5)和瞬时受体潜在锚蛋白(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)而触发小鼠的抓挠行为。体外试验表明，胆汁酸通过Gβγ、蛋白激酶C和Ca2+的参与引起依赖TGR5的TPRA1的激活和敏化。使用TRPA1的拮抗剂或缺失TRPA1可阻止胃泌素释放肽和心房钠尿肽B在脊髓中的释放，这两种物质都被认为是瘙痒原。胆汁酸诱导小鼠脊髓中Fos的表达(激活的证据)，而胆汁酸诱导的抓挠可以通过破坏TRPA1来阻止。此外，过度表达TRG5的转基因小鼠的自发抓挠行为增加，这可以通过基于TRPA1拮抗剂和考来替泊(一种增加胆汁酸排泄量的树脂)来防止。以上结果均证明了胆汁酸通过共同激活TGR5和TRPA1而引起小鼠瘙痒[13]。在胆汁淤积症患者中触发瘙痒这种感觉的产生需要一定的血清胆汁酸水平TGR5受体，是两种次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸结合的受体。据报道，脱氧胆酸刺激TGR5与小鼠的抓挠行为有关[14]。

人类感觉神经元表达的Mas相关G蛋白偶联受体X4(Mas-related G protein-coupled receptor X4,MRGPRX4)属于胆汁酸受体。利用钙离子成像，目前已确定了许多胆汁酸在病理生理相关水平激活了MRGPRX4。为了评估胆汁酸激活MRGPRX4在胆汁淤积性瘙痒中所起的作用，James等人设计了一只人源化小鼠，在瘙痒编码的感觉神经元中靶向表达MRGPRX4。与对照组相比，MRGPRX4阳性小鼠在注射胆汁酸和胆汁淤积模型中抓挠更多。总体而言，这些数据表明，靶向MRGPRX4治疗是一种有希望缓解胆汁淤积性瘙痒的策略[15]。

然而也有一些研究并不支持胆汁酸导致胆汁淤积性瘙痒的说法：①在肝病患者的病情进展到肝功能衰竭时，胆汁酸值极高时瘙痒往往会停止；②尽管血清胆汁酸显著升高，但并非所有胆汁淤积症患者都有瘙痒症状；③瘙痒的波动不受血清胆汁酸浓度的影响。来自胆汁淤积症小鼠化学模型的数据表明，TGR5介导的瘙痒通路被失活；这也就解释了胆汁淤积症患者血清胆汁酸浓度与瘙痒之间缺乏相关性的文献报道[16]。

三、溶血磷脂酸与胆汁淤积性瘙痒

溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是脂质代谢过程中的一种重要的中间产物，由血小板、脂肪细胞和成纤维细胞等分泌。胆汁淤积性瘙痒患者的血清中LPA水平升高，并且瘙痒的严重程度与LPA的升高水平密切相关[17]。Kremer等人[17]在C57BL/6J雌性小鼠的皮肤中注射LPA会引起抓挠行为，这被解释为LPA在胆汁淤积中具有促瘙痒作用的证据。Shimizu等人[18]发现皮肤注射LPA和LPM(一种泛LPA受体激动剂)与小鼠显著的抓挠行为有关。给予LPA1和LPA3受体拮抗剂可抑制抓挠行为，提示抓挠行为是由这些LPA受体介导的，LPA被认为是一种新型的致痒介质。然而有趣的是，阿片拮抗剂纳洛酮也显著减少了小鼠的抓挠行为，这一发现表明阿片受体再次介导了皮内LPA诱导的小鼠抓挠行为，支持了内源性阿片系统在调节抓挠行为中的作用。

自粘蛋白(autotaxin,ATX)是一种自分泌细胞运动因子。ATX通过将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA而在LPA产生中起关键作用[19]。ATX一直是其他胆汁淤积性肝病以及肝内胆汁淤积症患者的研究主题，用来解释瘙痒的病因。在一项涉及PBC患者的研究中，有人指出ATX及其产物LPA可能是胆汁淤积性瘙痒的原因之一[20]。

四、5-羟色胺与胆汁淤积性瘙痒

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)由血小板、肥大细胞和免疫细胞释放，是一种有效的炎症介质，调节周围神经系统的瘙痒感觉[21]。临床试验发现5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮能减低胆汁淤积性瘙痒，为5-HT系统在胆汁淤积性瘙痒中的作用提供了临床证据[22]。苏州大学王学龙等人[23]研究发现在胆汁淤积大鼠皮肤和脊髓组织中5-HT的含量升高，5-HT2、5-HT3A和5-HT7受体是5-HT受体中几种与引起瘙痒相关的受体，在中枢激活以上受体会抑制瘙痒；在外周反而会诱发瘙痒。

五、类固醇激素与胆汁淤积性瘙痒

胆汁淤积性瘙痒在女性中比男性更常见。女性胆汁淤积症患者在月经周期的黄体酮阶段、妊娠晚期或激素替代治疗期间也可能经历瘙痒加重，这表明女性类固醇激素起到了作用。研究表明雌激素下调胆汁酸转运蛋白的表达，而孕酮代谢物抑制法尼醇X受体(FXR，又称为胆汁酸受体)的功能。孕酮代谢物的积聚也被证明能导致肝脏胆盐输出的减少。出于以上原因，妊娠的高雌激素和高孕酮状态被认为在妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的发生中起作用。ICP通常发生于妊娠晚期，此时类固醇激素及其代谢物水平达到最高[24, 25]。

六、其他

(一)假说：与乙酰胆碱给药相关的瘙痒是由内源性阿片系统介导的 乙酰胆碱是鹅去氧胆酸的合成衍生物，鹅去氧胆酸是FXR激动剂，乙酰胆碱是一种胆汁酸感受器，与胆汁酸的产生减少有关[26]。给PBC患者[27]服用乙酰胆碱，相当数量的参与者出现了瘙痒，但乙酰胆碱引起瘙痒的原因尚不清楚。

与乙酰胆碱一样，6α-乙基-3α、7α-二羟基-24或5β-胆碱-23醇(BAR502)是FXR和TGR5(GPBAR1)的非胆汁酸类固醇配体(即双配体)[28]。据报道，皮内注射BAR502和乙酰胆碱可引起小鼠瘙痒，这种瘙痒行为可通过消融GPBAR1而减弱。此外，在立即给予第二次剂量后发现，脱氧胆酸的“瘙痒反应”(即抓挠诱导能力)降低了一半，这一发现也被解释为一种脱敏形式[16]。这些实验的结果支持由脱氧胆酸刺激TGR5获得的结果，这也导致了小鼠由阿片受体介导的抓挠行为[14]。阿片类拮抗剂(如纳洛酮)对BAR502的瘙痒诱导能力的影响尚未被研究。以上研究支持刺激TGR5与小鼠的抓挠行为有关。

如果口服乙酰胆碱刺激TGR5，则与该药物相关的瘙痒可能是由刺激TGR5以阿片依赖的方式触发的[14]。虽然上述抓挠行为模型不是胆汁淤积性瘙痒模型，但是实验表明，LPA[18]、某些胆汁酸[14]和TGR5(GPBAR1)[16]的瘙痒诱导能力是受乙酰胆碱刺激通过内源性阿片系统调节的。乙酰胆碱通过内源性阿片系统触发瘙痒的假说可以在一项对服用乙酰胆碱后出现瘙痒的患者进行了持续的纳洛酮输注的临床研究中得到验证。

(二)组胺及其他可能与胆汁淤积性瘙痒相关的因素 组胺是过敏反应的主要媒介，不太可能是胆汁淤积性瘙痒的致病因素，因为抗组胺类药物无效。胆盐诱导肥大细胞释放组胺的浓度比胆汁淤积症患者高得多[25]。胆汁淤积性瘙痒的发病机制还可能与遗传、环境和饮食因素有关。在某些患者中，特定食物的消耗导致瘙痒加重，表明膳食对瘙痒也有影响[29]。

三、小结

随着生活水平的提高，人们对生活质量的要求越来越高，对胆汁淤积性瘙痒的缓解的需求愈发迫切，希望以后能通过对胆汁淤积性瘙痒的病理生理学机制的进一步了解，能够针对性地治疗胆汁淤积性瘙痒。