中国新生儿协作网2019年行胎儿宫内手术和/或产前侵入性操作的极早产儿病死率的队列研究

武 伟 顾昕玥 石静云 赵芳萍 蒋思远，4 周文浩，4 邱银萍 曹 云，4

近十年来我国胎儿外科医学迅速发展，全国各地先后成立了胎儿医学中心，也陆续开展了各种胎儿宫内干预技术，主要包括宫内手术(胎儿镜激光凝固术、选择性减胎术、宫内输血、体腔内积液引流术和减羊水术)和产前侵入性操作(羊膜腔穿刺或绒毛膜穿刺取样术)[1,2]。然而，与发达国家比较，国内胎儿医学起步较晚，目前胎儿医学干预效果评价多基于单中心、小样本数据并局限于围生期结局，缺乏胎儿生后近期和远期预后的多中心、大样本研究[1]。

接受宫内手术及产前侵入性操作的胎儿是早产，尤其是极早产(胎龄<32周)的高危人群。欧洲1项多中心研究对210例双胎妊娠合并贫血-红细胞增多序列的母亲进行宫内干预，接受干预母亲中位分娩孕周<32周[3]。另1项美国研究纳入414例经胎儿镜激光术治疗的双胎妊娠，结果显示，胎龄<32周的分娩率为53.4%[4]。极早产儿和超早产儿是早产儿中病死率和严重并发症发生率最高的人群[5]。目前尚缺乏研究分析接受宫内手术和/或产前侵入性操作是否增加活产极早产儿病死率和严重并发症的发生率。

中国新生儿协作网(CHNN)是由全国25个省的57家医院NICU组成的协作网，从2019年1月1日起建立了标准化临床数据库，前瞻性收集CHNN参与单位收治的所有极早产儿和极低出生体重儿的临床数据。其中43家为有产科的围产中心，14家为无产科的儿童专科医院。本研究基于CHNN平台收录的多中心极早产儿队列，描述中国住院极早产儿中接受胎儿宫内手术和/或产前侵入性操作的现况及出NICU时的预后。

1 方法

1.1 伦理 对CHNN极早产儿队列数据库的数据进行分析，经复旦大学附属儿科医院伦理审查委员会批准(复儿伦审 2018-296)。

1.2 研究设计 队列研究。以CHNN收录的极早产儿为队列人群，以接受胎儿宫内手术和/或产前侵入性操作为暴露组，采用倾向性评分的方法以1∶4匹配对照组未接受产前干预的患儿，描述暴露组的现况，比较两组出院时的预后。

1.3 相关定义

1.3.1 宫内手术 包括胎儿镜激光凝固术、选择性减胎术、宫内输血、体腔内积液引流术和减羊水术。

1.3.2 产前侵入性操作 包括羊膜腔穿刺或绒毛膜取样术。

1.3.3 预后指标 (1)病死率：①NICU全因病死率，②生后28 d全因病死率，③生后7 d全因病死率；(2)主要并发症：①严重脑损伤(Papile 分期[6]≥Ⅲ度的脑室内出血和/或囊性脑室旁脑白质软化)，基于有神经影像学检查结果的人群，②ROP(≥Ⅲ期[7])，基于接受视网膜病变筛查的人群，③BPD(纠正胎龄36周或出院或死亡时仍需吸氧或呼吸支持[8])，④NEC(Bell分期≥2期[9])，⑤败血症(血培养或CSF培养阳性[10], 以生后72 h内发生的败血症分为早发和晚发败血症)；BPD、NEC和败血症基于所有入院人群。

1.3.4 重要变量 ①胎龄：以产前超声或末次月经或产科检查，或以上述3种方法综合胎龄评估确定胎龄，如果没有产科胎龄评估或产科胎龄评估与新生儿胎龄评估相差超过2周，则按照New Ballard评分所得的新生儿胎龄[11]；②小于胎龄儿(SGA)：出生体重低于同胎龄出生体重的P10[12]；③本院分娩：指极早产儿在生后接受治疗的NICU所在的围产中心娩出；④先天畸形：严重的结构、染色体、基因等先天异常[13]；⑤产前检查：分娩住院前接受≥1次产科检查；⑥母亲糖尿病：包括妊娠期糖尿病及孕前已经诊断的糖尿病；⑦母亲高血压：包括妊娠期高血压及孕前已经诊断的高血压；⑧辅助生殖：包括体外受精-胚胎移植及其衍生技术；⑨产前激素使用：母亲分娩前接受≥1次糖皮质激素静脉注射。

1.4 纳入和排除标准 ①纳入CHNN收录的胎龄24+0～31+6周的极早产儿，②排除CHNN数据库“产前干预(是、否、不详)”选项中填写“不详”的病例。干预组满足①和②标准，“产前干预(是)”的病例，并对干预类型(胎儿输血、激光消融术、减羊水术、引流管置入术、减胎术、绒毛膜取样、羊水穿刺<20周、开放性胎儿手术、其他)做了选项。对照组满足上述①和②标准，“产前干预(否)”的病例。

1.5 CHNN数据收集及质量控制 见本刊2022年第1期文献[14]。

1.6 统计学方法 描述性统计分析不同产前干预在各胎龄的使用率，并行暴露组与对照组一般情况比较，分类变量使用Pearson卡方检验，连续变量使用t检验或Wilcoxon秩和检验。分析产前干预与患儿预后的相关性时，采用倾向性评分的方法以1∶4的比例匹配对照组患儿。倾向性评分应用Logistic回归模型进行计算，匹配时依照最邻近匹配原则，配对卡钳值为0.2，模型纳入变量包括初产、母亲高血压、辅助生殖、产前激素、分娩方式、多胎妊娠、胎龄、出生体重、SGA、本院分娩。使用log-binominal 计算风险比(RR)。有数据分析使用SAS 9.4 软件。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例来源 图1显示，CHNN数据库2019年1月1日至2019年12月31日符合本文纳入标准的极早产儿9 520例，排除“产前干预(不详)”554例，8 966例极早产儿进入本研究。匹配前符合暴露组纳入标准、接受产前干预的极早产儿共187例(2.1%)。在8 779例中采用倾向性评分的方法以1∶4的比例匹配，178例暴露组患儿与712名对照组患儿成功匹配进入本文分析，暴露组有9例未在对照组中合适匹配。

图1 本研究极早产儿纳入流程图

2.2 暴露组和对照组一般情况比较 表1显示，匹配前的暴露组较对照组患儿母亲初产、母亲高血压、接受辅助生殖、剖宫产、接受产前激素、多胎、SGA和本院分娩占比高，差异均有统计学意义，匹配后暴露组与对照组一般情况差异均无统计学意义。

表1 倾向性评分匹配前后暴露组与对照组一般情况比较[n(%)]

2.3 匹配前宫内手术/产前侵入性操作 表2显示，暴露组接受胎儿宫内手术和/或产前侵入性操作中，选择性减胎术69例，羊膜腔穿刺或绒毛膜取样术66例，减羊水术42例，胎儿镜激光凝固术20例，宫内输血10例，体腔内积液引流术2例。17例患儿接受2项宫内手术或干预：减羊水术+羊膜腔穿刺或绒毛膜取样5例，选择性减胎术+羊膜腔穿刺或绒毛膜取样3例，宫内输血+选择性减胎术、胎儿镜激光凝固术+减羊水术、减羊水术+选择性减胎术各2例，宫内输血+体腔内积液引流术、胎儿镜激光凝固术+选择性减胎术、胎儿镜激光凝固术+羊膜腔穿刺或绒毛膜取样各1例。1例患儿接受3项宫内手术或干预(宫内输血+选择性减胎术+羊膜腔穿刺或绒毛膜取样)。1例患儿接受4项宫内手术或干预(宫内输血+胎儿镜激光凝固术+减羊水术+选择性减胎术)。表2显示，不同胎龄极早产儿接受宫内手术和/或产前侵入性操作，胎龄24～27周占23.5%(44例)，～31周占76.5%(143例)。

表2 不同胎龄极早产儿接受胎儿宫内手术或产前侵入性操作的比例[n(%)]

2.4 匹配前宫内手术和/或产前侵入性操作极早产儿预后

2.4.1 死亡 表3显示，NICU全因病死29例(15.5%)，其中新生儿期死亡25例，生后7 d死亡22例。行宫内体腔引流术的极早产儿NICU全因病死率最高，行宫内输血的极早产儿生后7 d内全因病死率最高。

表3 接受不同胎儿宫内手术或产前侵入性操作的极早产儿预后[n/N(%)]

2.4.2 并发症 BPD 41.7%(78/187)，败血症11.8%(22/187)，严重脑损伤9.4%(15/159)，其中严重颅内出血11例，NEC 3.7%(7/187)，严重ROP 2.1%(3/141)。

2.5 匹配后暴露组与对照组预后比较 表4显示，NICU病死率、严重脑损伤、BPD、严重ROP、NEC和败血症发生风险在暴露组和对照组差异均无统计学意义。生后7 d内病死率暴露组是对照组的1.7倍(RR=1.69，95%CI：1.06～2.71，P=0.028 5)，早发败血症发生率暴露组是对照组的3.2倍(RR=3.20，95%CI：1.28～7.99，P=0.012 7)。接受胎儿宫内手术治疗亚组的122例患儿与其对照组(488例)进行比较，结果相似。

表4 匹配后暴露组与对照组极早产儿预后[n/N(%)]

3 讨论

中国的胎儿医学亚专科虽起步较晚，但是近年来进展较快。目前我国尚缺乏关于接受宫内手术和/或产前侵入性操作新生儿现状及预后的多中心报道。单中心报道以各种手术成功率为主，但宫内手术的成功不仅仅止于操作顺利和活产分娩，新生儿预后和长期随访也是手术成功与否的重要指标[1]。因此，亟需数据帮助了解当前我国胎儿医学开展的现状及新生儿预后情况。尽管本研究的研究人群局限于极早产儿，尚不能代表整个中国新生儿人群，但大样本量、国内大部分大规模围产或胎儿医学中心的纳入，使当前数据能够从一个侧面反映我国胎儿医学的部分现状。本研究结果显示，在极早产儿队列中，接受胎儿宫内手术和/或产前侵入性操作患儿占比为2.1%。近年来，高龄孕妇增多，辅助生殖技术广泛应用，多胎妊娠的发生率上升，产前诊断技术进展，复杂多胎妊娠或可经外科矫治的胎儿结构畸形的诊治需求提升，需要宫内手术或产前侵入性操作的患儿数量可能随之增加。同时，随着新技术的不断发展，越来越多有指征的患儿将有机会接受宫内手术[15]。因此，这些特殊新生儿的救治、管理及预后等问题亟需重视和研究。

就宫内干预而言，本研究发现极早产儿中接受最多的是选择性减胎术(36.9%，69/187)、羊膜腔穿刺或绒毛膜取样术(35.3%，66/187)和减羊水术(22.5%，42/187)，胎儿镜激光凝固术、宫内输血、体腔引流等手术少。其可能原因为：①文献报道接受胎儿镜激光凝固术可增加胎龄32周后分娩的可能性[16]，多数胸腔积液胎儿约33.4周分娩[17]，本研究中仅纳入<32周的极早产儿，可能会造成激光凝固术、体腔引流术等手术实施比例的低估；②本研究未纳入产房死亡及未收入NICU治疗的活产极早产儿，也可能对这一比例产生影响；③我国目前开展选择性减胎术、羊膜腔穿刺等较为简单的宫内干预比例较高，胎儿镜等相对复杂的干预开展较少。但在双胎输血综合征等胎儿医学手段应用最为广泛的疾病中，胎儿激光凝固术可显著减少极早产儿的发生率并改善新生儿预后[18]。因此，未来需要产科和儿科合作，开展无人群选择性的全国多中心研究，进一步明确各类宫内干预措施，尤其是复杂宫内手术的开展情况。

本研究结果显示，有近1/6接受宫内手术和/或产前侵入性操作的极早产儿在NICU住院期间死亡。由于没有纳入死产、产房死亡或因病情过重未收入NICU治疗的极早产儿，因此这一病死率在接受宫内手术和/或产前侵入性操作的极早产儿人群中可能更高。胎儿治疗涉及儿外科、产科、新生儿科和新生儿护理等诸多学科[19]，需多学科紧密协作才能确保胎儿近期和远期生存率，目前国内多数围产中心多学科协作相关研究数据较少，而发达国家胎儿治疗的主要目标已经从提高生存率转移到降低并发症发生率并改善儿童神经发育预后[20]。美国目前有59个胎儿医学中心，借助相应组织机构对胎儿医学中心进行分级管理，基于诊疗水平和规模实施胎儿手术准入认证，且配备相应能力的创伤和新生儿监护中心，以确保母体和胎儿的安全，降低并发症，同时能够在并发症发生时提供适当的治疗条件[20, 21]。

匹配后的暴露组和对照组相比并未增加NICU总病死率及主要并发症的发生率，这一结果为胎儿医学医生及相关家属提供更大的信心。要强调的是，本研究仅纳入NICU入院极早产儿，死产、病情过重而产房死亡等患儿未纳入，结果仅反映接受胎儿宫内干预并且收入NICU治疗的极早产儿的预后。我国极早产儿/超早产儿的存活率和并发症发生率与发达国家相比仍然有显著差距[22]，因此极早产儿救治尚需整体提高。本研究观察到匹配后的暴露组患儿生后早期(7 d内)病死占总病死的78.6%(22/28)，提示这些患儿在生后早期需要更为密切和精细的医疗关注。本研究提示，暴露组生后≤7 d死亡风险是对照组的1.7倍，早发败血症发生率是对照组的3.2倍。也有研究显示开放或胎儿镜手术导致妊娠绒毛膜羊膜炎发生风险增加[23]，双胎输血综合征激光手术后新生儿早发败血症风险增加[24]。因此，接受宫内干预的极早产儿在生后1周内可能需要更加密切的重症监护治疗。

本研究局限性：①CHNN数据库产前干预“是”选项下没有设置宫内手术/产前侵入性操作的指征、干预胎龄、胎儿原发疾病、处理时机等对于妊娠及新生儿预后有显著影响的选择信息菜单，CHNN数据库更新中已增设相关信息选项；②未纳入死产、产房死亡和未收入NICU治疗的极早产儿，可能低估本研究关注人群不良预后的发生率。

利益冲突Shoo K. Lee 由加拿大卫生研究院(Canadian Institutes of Health Research，CIHR)提供经费支持(CTP87518)；其他作者声明无利益冲突。

致谢上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心孙建华教授，复旦大学附属儿科医院孙波教授、钱莉玲教授以及严卫丽教授。

中国新生儿协作网

主席：Shoo K. Lee，加拿大多伦多大学；陈超，复旦大学附属儿科医院；副主席：周文浩，复旦大学附属儿科医院；杜立中，浙江大学附属儿童医院。

参与单位研究负责人：曹云，复旦大学附属儿科医院；徐发林，郑州大学附属第三医院；田秀英，天津市妇产科医院；张华岩，广州妇女儿童医疗中心；冀涌，山西省儿童医院；李占魁，西北妇女儿童医院；石静云，甘肃省妇幼保健院；薛辛东，中国医科大学附属盛京医院；杨传忠，广东省深圳市妇幼保健院；陈冬梅，福建省泉州市妇幼保健院；王三南，南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)；刘玲，贵州省贵阳市妇幼保健院；高喜容，湖南省儿童医院；武辉，吉林大学白求恩第一医院；杨长仪，福建医科大学附属福建省妇幼保健院；韩树萍，江苏省南京市妇幼保健院；单若冰，山东省青岛市妇女儿童医院；姜红，青岛大学附属医院；裘刚，上海市儿童医院；韦秋芬，广西壮族自治区妇幼保健院；程锐，南京医科大学附属儿童医院；康文清，河南省儿童医院；李明霞，新疆医科大学第一附属医院；戴怡蘅，南方医科大学附属佛山市妇幼保健院；王琍琍，安徽医科大学第一附属医院；刘江勤，上海市第一妇婴保健院；林振浪，温州医科大学附属育英儿童医院；史源，重庆医科大学附属儿童医院；程秀永，郑州大学第一附属医院；潘家华，中国科学技术大学附属第一医院；张勤，陕西省人民医院；冯星，苏州大学附属儿童医院；周勤，江苏省无锡市妇幼保健院；李龙，新疆维吾尔自治区人民医院；陈平洋，中南大学附属湘雅二院；李晓莺，山东大学齐鲁儿童医院；羊玲，海南省妇幼保健院；庄德义，福建省厦门市儿童医院；张拥军，上海交通大学医学院附属新华医院；孙建华，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心；冯晋兴，广东省深圳市儿童医院；李莉，首都儿研究所附属儿童医院；林新祝，福建省厦门市妇幼保健院；邱银萍，宁夏医科大学总医院；梁琨，昆明医科大学第一附属医院；马莉，河北省儿童医院；陈丽萍，江西省儿童医院；章丽燕，福建省福州儿童医院；宋红霞，西安交通大学第一附属医院；尹兆青，云南省德宏州人民医院；黑明燕，首都医科大学附属北京儿童医院；黄辉文，珠海市妇幼保健院；杨杰，广东省妇幼保健院；李冬，辽宁省大连妇女儿童医疗中心；丁国芳，中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院；汪吉梅，复旦大学附属妇产科医院；张谦慎，香港大学深圳医院；马晓路，浙江大学医学院附属儿童医院。