迷走神经刺激治疗婴幼儿药物难治性癫的病例系列报告

马嘉翼 谢 涵 刘庆祝 王若凡 季涛云, 蔡立新 姜玉武, 吴 晔,

迷走神经刺激(VNS)是一种将电极埋藏于胸壁下，以间断脉冲信号刺激迷走神经传入支的神经调控方式。经过30年左右的临床实践，VNS治疗DRE的疗效和安全性在成人和>3岁儿童已得到充分验证。2011年基于3 321例不同年龄DRE患者的Meta分析[9]显示，VNS有效率(发作频率较术前减少≥50%的患者比例)约50%，无发作率约4.6%。2021年基于儿童人群的Meta分析[10]提示VNS术后中位随访2.5年时，有效率及无发作率分别为56.4%和11.6%。

目前临床超年龄适应证应用VNS治疗婴幼儿DRE，关于疗效和安全性研究多为小样本或病例报告[11, 12]。本研究通过对VNS治疗婴幼儿DRE的长期随访并评估疗效及安全性，为临床提供参考依据。

1 方法

1.1 伦理与知情同意 本研究经北京大学第一医院(我院)伦理委员会批准(伦理审查编号：2020研015)，已通过免知情同意审核。

1.4 VNS的适应证和方法

1.4.2 方法 选择左侧迷走神经进行手术，术后分为2个阶段程控，第一阶段(术后≤3个月)通过规律程控调整输出电流从0 mA逐渐调整至1.5 mA；第二阶段(术后>3个月)通过评估患儿的发作情况及耐受情况继续调整占空比[(刺激时间+4 s)/(刺激时间+间歇时间)×100%]或输出电流。

1.8 统计学方法 所有统计分析应用IBM SPSS Statistics 22版完成。分类变量均采用n(%)描述，应用卡方或Fisher精确检验。连续变量均行单样本Kolmogorov-Simimov检验，如符合正态分布，采用平均值和标准差描述，应用独立样本t检验(双变量)或单因素方差分析(多变量)进行组间比较；如不符合正态分布，采用中位数和范围描述，应用Mann-Whitney-U检验(双变量)或Kruskal-Wallis-H检验(多变量)进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

VNS术前发作4～12 000次/月，中位数555次/月。VNS电极植入年龄1.2～3.0岁，中位年龄2.3岁。

病程中共应用了14种ASMs，苯巴比妥、卡马西平、氯硝西泮、硝西泮、氯巴占、丙戊酸钠、氨己烯酸、拉莫三嗪、唑尼沙胺、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺和吡仑帕奈，另有促肾上腺皮质激素和生酮饮食。病程中曾应用ASM 3～10种，中位数6种；VNS术前3个月应用ASM及其他治疗1～4种，中位数3种。

头颅MR未见异常13例；异常12例，表现为脑萎缩、脑软化灶和胶质增生等。

发现7种发作形式：局灶性发作(F)、痉挛发作(S)、强直发作(T)、强直-阵挛发作(GTCS)、肌阵挛发作(M)、失神发作(A)和不典型失神发作(AA)，其中存在4种发作形式4例(S+F+T+M 2例，S+M+AA+D和S+T+AA+D各1例)，3种发作形式5例(S+M+D、S+F+AA、S+T+AA、S+F+GTCS和S+F+M各1例)，2种发作形式6例(S+F 3例，F+A、S+M和S+T各1例)，1种发作形式10例(F 3例，S 7例)。

25例DRE婴幼儿VNS电极植入时均存在发育迟缓。VNS术前3个月完成Griffith发育评估13例，DQ 1.6～36.6，中位数13.8，12例(92.3%)为重度迟缓，1例为中度迟缓。

2.2 随访时间 VNS术后随访1.0～5.4年，中位数2.4年，15例随访>2年，5例>3年。

2.3 疗效

2.3.2 有效率 末次随访时有效率为64%(16/25)，无发作率为20%(5/25)，最长随访2年5个月无发作。VNS术后1年、2年及3年有效率均为60%(15/25、9/15和3/5)。VNS术后1年15例有效病例中1例在VNS术后2年转为无效；VNS术后1年10例无效病例中2例在术后2年转为有效。

2.3.3 应用ASM情况 末次随访时，9例(36%)增加了新ASM种类，2例(8%)无发作患儿停用ASM，应用ASM 0～4种，中位数3种。

2.3.4 末次随访程控参数 末次随访输出电流1.0～2.5 mA，中位数1.8 mA，占空比10.3%～35.4%，平均16.2%，刺激频率20 Hz或30 Hz，脉冲宽度为250 μs或500 μs。

2.3.5 安全性 未观察到围术期故障及设备相关不良反应，4例(16.0%)在程控时出现刺激相关不良反应，其中2例为一过性咳嗽，2例为咽部不适，均可在短时间内耐受。

2.4 疗效相关因素分析 根据末次随访时的VNS疗效分为有效(组)和无效(组)，表1显示，两组在15项临床信息中差异均无统计学意义。

表1 有效组及无效组患儿临床信息及程控参数差异性分析[n(%)，M(范围)]

3 讨论

本研究中未观察到围术期相关不良反应及设备故障，有16%的婴幼儿在参数调整时出现刺激相关不良反应，均为一过性并于短期内耐受。提示VNS治疗对DRE婴幼儿安全性较好。Muthiah等[11]报告了99例VNS治疗的<6岁DRE患儿的随访队列中，6.5%患儿出现刺激相关不良反应，5.6%的患儿出现设备故障。

综上所述，本研究为VNS治疗婴幼儿DRE有效性和安全性提供了依据，但对于VNS治疗的年龄下限仍需进一步探讨。