原发性干燥综合征相关性干眼的西医研究进展

2022-12-23 03:22甘建平王晶张莹吴斌
中国中医眼科杂志 2022年11期
关键词:泪腺眼表干眼

甘建平,王晶,张莹,吴斌

干燥综合征(Sjögren's syndrome,SS)是最常见的风湿病之一[1],其特征是外分泌腺(泪腺和唾液腺)和其他器官的淋巴细胞浸润,发病与血液中各种自身抗体的产生有关。SS可分为原发性(primary Sjögren's syndrome,pSS)和继发性(secondary Sjögren's syndrome,sSS)2 大类,后者多与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、自身免疫性肝硬化、混合性结缔组织疾病相关[2]。在数个月到数年的时间里,免疫细胞长时间浸润、破坏泪腺和涎腺,导致泪液、唾液分泌减少,引起口干、眼干症状,同时,也有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状,如疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、气短、蛋白尿、白细胞减少、血小板减少等。

据统计,SS以中老年女性多见,我国的患病率为0.3%~0.8%[3],SS 患者干眼的发生率为84.9%,口干发生率为68.8%[4]。研究[5]发现,pSS眼部受累患者男性多于女性(4∶1),可能是由于抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗核抗体呈阴性而未充分诊断有关。口干患者往往频繁饮水,减轻口干症状,但眼部不适难以缓解,此类患者多于眼科就诊,完善干眼问卷量表及检查后诊断为干眼(dry eye diseases,DED),经眼科常规干预治疗症状不能改善,此时应考虑pSS-DED。临床医师需结合病史、全身症状、干眼的系列评估量表,辅助检查[血清免疫学、组织学检查、泪膜裂时间(tear film break-up times,BUT)、Schirmer Ⅰ试验(schirmer Ⅰtest,S ⅠT)、眼表染色评分(ocular surface staining score,OSS)]等综合诊断。

1 发病机制

pSS-DED 发病机制复杂,国内外研究表明,本病发病与病毒感染、自身反应性T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的异常活化、易感基因等因素相关,多种病因共同作用引发。

研究[6]发现,病毒感染在pSS 患者中常引起自身免疫反应,如epstein-barr(EB)病毒、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、柯萨奇病毒。病毒感染后可能引起上皮细胞和树突状细胞被激活,随后分泌的促炎细胞因子,包括白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1ra)、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白细胞介素-12p70(interleukin-12p70,IL-12p70)、白细胞介素-17A(interleukin-17A,IL-17A)、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1b、趋化因子配体5[7],可能会促进淋巴细胞(主要是T细胞)渗入泪腺,并增加上皮细胞分泌重组人B细胞活化因子[8],促进B 细胞的激活和成熟,以及异常自身抗体的分泌。激活的上皮细胞可导致SS 相关核糖核蛋白自身抗原的释放,包括SSA/Ro-60kD、SSB/La,以及支撑和组成细胞膜的支架蛋白,如α‒fodrin、β‒fodrin、M3 乙酰胆碱受体和辅助性T 细胞1(helper T lymphocytes 1,Th1)相关的趋化因子[9],异常积累的自身抗体可以与自身抗原形成免疫复合物,形成的免疫复合物既可加强干扰素的作用,还能加剧组织损伤。综上所述,慢性免疫级联反应可能被激活,引起眼表炎症,最终导致由泪腺和眼表功能障碍引起的干眼。

相关研 究[10]发 现MSH5、RELN、UGT2B28、TARBP1、PRAMEF13 等多个基因可能与引发pSS 的免疫功能紊乱密切相关。还有研究发现,pSS 患者泪液中组织蛋白酶S[11]、人类白细胞相关抗原-D、基质金属蛋白酶-9 和乳铁蛋白比值[12]异常升高,表皮脂肪酸结合蛋白[13]显著降低,这些均与眼部炎症明显相关。REGMISC 等[14]研究发现,泪眼中组织蛋白酶S 活动增强,加速降解眼表有效边界的润滑剂-蛋白聚糖4,从而改变了眼表边界的润滑性能。目前,有更多的机制研究仍在不断探索中。

2 治疗进展

pSS 是一种系统性、渐进性的慢性自身免疫性疾病,眼部受累多表现为干眼,为减少漏诊、误诊,临床医师应尽早诊断进行干预[15]。目前,国内外尚无可以根治pSS 的方法。本文主要论述西医治疗pSS-DED 的3 个层次[3]:(1)泪液的替代治疗以改善症状;(2)增强泪腺的残余功能,刺激泪液的分泌;(3)系统用药改变pSS 的免疫病理过程,从而保护患者的泪腺和脏器功能。

2.1 替代疗法

2.1.1 人工泪液 是缓解pSS-DED 患者眼干症状的首选方法,其中含有透明质酸钠成分[16]还可以促进眼表损伤的修复,但大多数人工泪液中含有防腐剂,长期使用会加重眼表损伤,故应临床治疗应个性化选择。

2.1.2 地夸磷索四钠滴眼液 当使用人工泪液治疗无效时,3% 地夸磷索四钠滴眼液可以有效改善OSS 和BUT 以缓解眼部症状[17];大样本研究结果[18]显示,与安慰剂相比,使用1%、3% 地夸磷索四钠滴眼治疗6 周后,患者OSS、BUT 及症状明显改善,但研究证实其并未改善泪腺功能[19]。

2.1.3 自体血清 是由患者的血清制成,其成分与泪液相似(均含有表皮生长因子、维生素A、纤维连接蛋白和其他细胞因子等),是另外一种泪液的替代物,对于人工泪液不耐受或难治性pSS 患者,可有效改善眼部症状[20],无过敏和排斥反应,无副作用,增加舒适感;而sSS 患者的自体血清中可能由于血清促炎因子水平升高,导致眼部症状改善不佳[21]。YOON KC 等[22]在研究48 名严重干眼患者(含SS 和非SS 患者)自体血清与脐带血清滴眼治疗2个月后发现:2组在症状评分、BUT、SⅠT、鳞状化生分级和杯状细胞密度等方面均有明显改善,脐带血清组改善更明显。自体血清可以以原液的形式使用,也可以稀释到20%后使用,配合其他方法治疗效果更佳。

在替代疗法中,人工泪液是首选药物,当人工泪液治疗效果不佳时,可选择地夸磷索四钠滴眼液改善干眼症状,也可选择自体血清原液或稀释20%的滴眼液。“巩膜镜片”可以改善严重或难治性干眼患者的症状和体征,但由于其费用高、佩戴不方便等原因,临床上应用不多。

2.2 刺激泪液分泌

刺激泪腺残存功能分泌泪液是另一种缓解症状的有效方法,但对已失去分泌功能的泪腺,此法效果不佳,可采用泪小点封闭治疗[23]。

2.2.1 毒扁豆碱受体激动剂 部分学者认为使用该类药物后,患者SⅠT、OSS评分改善不明显,还易出现汗多、腹痛、头痛和恶心等副反应。

2.2.2 瑞巴派特眼用混悬液 国外学者研究[24]发现,其具有增加眼角、结膜中杯状细胞密度的作用,保护黏膜、促进黏膜组织再生修复,增加黏蛋白和抑制炎性细胞因子,从而有效改善眼部症状,但该药物在国内应用较少,相关研究数据更少。

2.2.3 抗炎药 炎症反应贯穿pSS 整个进程,因此,在常规治疗过程中,抗炎治疗十分必要。国内外常用抗炎药物包括非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物。研究[25]发现,短期低剂量和低浓度使用丁酸氯倍他松滴眼液可以改善症状,但长期应用治疗效果不佳,易损伤角膜及增加眼内压,可能导致继发性青光眼、白内障,并且停药后干眼可能复发。1 项随机、单盲、对照试验显示干燥综合征患者使用0.1%吲哚美辛滴眼液和0.1% 双氯芬酸滴眼液治疗1 个月后,患者眼部不适症状改善,但1 周后均呈现角膜染色恶化的趋势,虽然局部使用非甾体抗炎药可以有效缓解眼痛等不适症状,但短期使用易导致角膜受损[26]。

2.2.4 环孢素A(cyclosprine A,CysA)滴眼液 系统评价[27]发现0.05% CysA 滴眼液显著改善了患者OSS、BUT 及干眼症状,而0.1% CysA 滴眼液疗效不明显。在1 项随机、双盲、对照试验中[28],30 名患者接受了为期2 个月的2%CysA 滴剂局部治疗,与对照组(使用橄榄油滴眼)相比,治疗组OSS 和BUT均有明显改善,但SⅠT结果差异无统计学意义。1项随机对照试验[29]比较了3个月内安慰剂与1%CysA滴眼液的疗效,每组各25名患者,结果显示:2组患者的眼干症状均得到一定程度改善,实验组在1 个月时的OSS 和3 个月时的SⅠT评分差异有统计学意义(P<0.05)。1 项交叉随机试验表明[30]:15 名患者在使用2%CysA 滴眼液和安慰剂各治疗8 周后,均未明显改善症状,也没有改善OSS、BUT、SⅠT 评分。1 项32 名中重度干眼患者(其中12 例患有SS)的队列内病例对照研究[31]表明,经治疗6 个月后,结膜活检结果显示,用0.05% CysA 滴眼液治疗组标本中的CD11a 和CD3 阳性细胞(即活化淋巴细胞)数量显著减少;由于只有1例SS患者接受了0.01% CysA 滴眼液治疗,故未完成比较。一项前瞻性研究[32]表明:26名被诊断为pSS或sSS的干眼患者,局部使用0.05%CysA 眼用乳剂治疗1 个月后,患者干眼症状及SⅠT、OSS、BUT 均显著改善;6个月的临床观察也证实了上述结果[33]。

2.2.5 小牛血去蛋白提取物眼用凝胶 国内1 项128 例pSS-DED 患者研究中,治疗组予以小牛血去蛋白提取物眼用凝胶联合羟糖甘滴眼液(人工泪液),与单纯羟糖甘滴眼液治疗的对照组相比,在OSS、BUT、SⅠT 评分上差异具有统计学意义[34]。小牛血去蛋白提取物眼用凝胶可明显提高泪液分泌量,改善角膜损伤,具有较为稳定、持久的效果,且其毒副作用较小,局部使用无刺激性。

综上所述,在刺激泪腺残存功能分泌泪液的药物选择上,毒扁豆碱受体激动剂因效果一般,且副作用较多,应用不广泛;瑞巴派特滴眼液国内应用较少,临床证据不足;抗炎药应用较多,但仍需顾忌其副作用;不同浓度的CysA 滴眼液中,浓度为0.05%的CysA 滴眼液在改善OSS、BUT 及干眼症状效果更好;小牛血去蛋白提取物眼用凝胶在缓解干眼方面,应用价值较大。

2.3 系统用药

临床上也常使用免疫抑制剂改变pSS 的免疫病理过程,如环孢素能抑制Th17 细胞活化,从而改善眼部症状[35];1 项随机双盲对照试验发现治疗组经羟氯喹治疗12 周后,在缓解干眼症状上与安慰剂对照组无差别[36]。随着生物靶向治疗的进步,针对自身反应性B 细胞的异常激活,更多的生物制剂被应用于治疗pSS。利妥昔单抗是B淋巴细胞的靶向表面抗原,CD20的嵌合单克隆抗体,可考虑作为干眼患者以及常规治疗无效的pSS 患者的选择[37]。肿瘤坏死因子-α 抑制剂改善pSS 患者的干燥症状效果不明显[38]。BAKE 等[39]发现pSS 的眼部受累可以不表现为干眼,而是视神经病变,视神经病变可能表现出不同的临床过程,包括急性视神经炎、慢性视神经萎缩和视神经脊髓炎,因此增加了疾病的诊断难度,应及时到眼科就诊。

3 小结

pSS 是一种临床表现复杂的系统性自身免疫性疾病,眼干症状发生率高,治疗上主要以对症治疗为主,目前仍缺少有效的个体化治疗,应加强风湿免疫科与眼科的沟通和协助。也期待更多的研究结果,协助早期诊断、精准化治疗。

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