老年人临床研究权益保障的伦理问题探讨*

王世婷，陈 其，贾仁兵，王 艳

(上海交通大学医学院附属第九人民医院科研处，上海 200011)

1990年，世界卫生组织提出健康老龄化，以应对人口老龄化的问题，其核心理念是生理健康、心理健康、社会适应良好。随之，老年医学伦理从疾病管理的传统模式，发展为以关注功能、生活质量为核心的新模式。

第七次全国人口普查结果显示，我国也进入到老龄化阶段。根据《“健康中国2030”规划纲要》，2020年的期望寿命为77岁，2030年的期望寿命为80岁。根据《中国可持续发展总纲》，到2050年，期望寿命预估会达到85岁。事实上，2021年，除云南、青海和西藏高原地区以外，各省份的人均寿命都已超过70岁，北京和上海的平均寿命已达80岁。随着期望寿命的延长，人口老龄化将持续加剧，预计到2050年，我国总人口将呈零增长或负增长态势。人口老龄化是我国当前和今后较长一段时期的基本国情。

积极应对人口老龄化是国家的一项长期战略任务，其中老年人的健康应对是重中之重。在这一战略布局引领下，我国各类针对提升老年人健康水平及疾病诊治的药物和医疗器械临床研究正在紧锣密鼓地开展。如何保障临床研究中作为弱势群体的老年人的健康和权益，降低其风险，是目前老年医学临床研究伦理审查中亟待解决的问题。本文通过国内外老年临床研究的伦理进展分析主要问题，探讨相应的建议对策，以期为研究者、老年医学临床研究机构及伦理委员会等提供参考，提升老年临床研究质量，保障老年受试者安全和权益。

1 老年临床研究伦理面临的挑战

1.1 老年群体纳入受试者年龄限制问题

有研究显示，尽管国家食品药品监督管理总局发布的临床试验相关法规和指导原则中，在招募临床药物试验受试者的年龄方面没有明确的上限，但是通过文献检索的方式发现，在实际的新药研究的临床试验中，老年群体(65岁及以上)通常没有作为受试者被纳入[1]。

一些发达国家因较早进入老龄化，其对老年患者的医疗、护理、用药等问题的伦理支持机制相对完善[2]，一些公认的国际伦理准则面对适老化也已作出调整，如《赫尔辛基宣言》一般原则第13条：应为在医学研究中代表不足的群体提供参与研究的机会[3]。国际医学科学组织委员会(The council for international organizations of medical sciences，CIOMS)发布的关于《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》(2016版)强调：“新的指南不再将整个儿童和行为能力减弱或丧失的群体列为脆弱群体，除非有充分的科学理由证明排除他们，否则必须包括入内。研究人员和研究伦理委员会应通过特殊的保障来保护弱势群体的权益，使弱势群体能够参与”[4]。其第15条强调：“高龄、身体虚弱、多病、生活残疾的脆弱个体，研究者和伦理委员会必须避免基于刻板印象，作出排除这类群体的举动”[5]。

在入排标准这一问题中，老年人因增龄导致的器官衰退和多病叠加是增加药物相关不良反应和研究风险的主要因素。所以，目前药物和疾病的诊疗标准多是基于18～60岁成人的临床研究得出，大多数研究排除了老年人和多病患者[1]。这在药物研究研发早期是符合伦理原则的，而在真实世界中，没有被纳入研究的老年人和多病患者恰是此类药物的主要群体。

1.2 对老年人知情同意实施困难问题

知情同意是保障受试者权利的重要手段。在临床研究中，研究者在对作为潜在受试者的患者进行任何实质性的干预前，对于干预的目的、措施、过程、结果等都必须按程序要求告知患者，并且在患者完全理解的基础上，由患者最终决定是否同意研究者实施相关干预。也就是说，知情同意涵盖了知情和同意两层要素，所以要求被告知的对象必须具备行为能力、理解能力等[6]。

但由于老年人生理原因或其他导致认知衰退的原因，其记忆力、认知能力都存在不同程度的丧失。例如阿尔茨海默病患者作为一个特殊的群体，不具有完全的认知能力，那么在对阿尔茨海默病患者等群体进行临床研究干预前，知情同意的完全实现将面临各种困境，这些困境将会影响老年受试者的治疗和相关科学研究。

基于西方自由主义和个人主义提出的维护认知能力缺乏的老年患者知情同意的解决方案，如预留遗嘱、代理人决策、最佳利益，经过几十年的临床实践，目前也面临一些伦理困境和挑战[6]。

1.3 老年人多重用药导致的研究方案设计问题

多重用药，即同时使用的药物至少5种以上(包括处方药和非处方药)，可导致大量不良事件、药物相互作用，从而增加药物相关不良反应的发生率和死亡率[7]。研究表明用药品种和数量与药物不良反应呈正相关，每日服药种类在10种以上患者的药物不良反应发生率达 47.6%[8]。

这一特点在老年人群表现得更为明显。老年人器官功能衰退，特别是肝肾对药物的吸收、代谢和排泄发生变化，导致消除半衰期延长，更易引起药物不良反应。有研究[9]表明，对于老年人，在一个治疗周期内如摄入达到8种以上药物时，不良反应发生率几乎100%。老年人多病和多重用药的特点使得不良反应和受试风险增加，这给研究方案的合理设计提出了巨大的挑战。而且，基于我国国情，老年患者长期服用中成药现象普遍，存在多重用药现象的老年患者中有约 66.7%的患者还存在使用中药制剂的情况[10]。在临床中，较多中成药由西医医生开具，他们对中成药的成分和辩证法不如中医专家熟悉。这也加剧了以老年人为受试者的临床研究方案制定及实施的困难。

1.4 老年医学伦理审查的专业性问题

伦理委员会如何专业科学规范地进行老年医学研究伦理审查，降低老年受试者研究风险，是目前摆在伦理审查工作者面前严峻的问题。解决这一问题需要从伦理委员会建设及运行两方面思考。

伦理委员会建设层面：伦理委员会一般由多学科背景人员组成，通常包括从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究单位之外的人员，至少7人，且性别均衡，以确保有资格和经验共同对研究的科学性和伦理性进行审阅评估。涉及老年临床研究的伦理委员会，目前国际上的通用做法是：包含老年医学专业背景的专家或聘请老年医学专家作为独立顾问。相比之下，我国伦理委员会建设总体还在完善中，伦理审查的知识背景能力参差不齐，老年医学专家参与度较低。

伦理委员会运行层面：欧美国家已经开展了老年医学伦理审查研究[11-13]，发布了相关指导规范。我国在此方面也开展了一系列工作，2020年，在北京市卫生健康委员会的领导下，由国家老年医学中心、国家老年疾病临床医学研究中心、北京医院、首都医科大学宣武医院研究咨询调研，形成了《老年医学临床研究伦理审查规范》[14]，供伦理委员会审查老年医学临床研究时参考。在伦理委员会实际工作中，如何落实审查规范，保障同质性，并且充分发挥伦理委员会解决老年医学伦理难题上的作用还处于摸索阶段。

2 加强老年临床研究的伦理建议

2.1 基于必需原则纳入老年受试者

目前的药物和疾病诊疗标准大多是基于18～60岁成年人的临床研究得出，并不完全适合老年人。而且越来越多的临床研究中，以老年人和多病患者作为主要受众群体，在这种情况下，研究者应评估必需因素，纳入老年人作为受试者。

将老年群体纳入受试者，须遵循以下原则：①纳入受试者的年龄应该与目标疾患群年龄匹配，目标疾患年龄越大，越有必要在研究中包含高龄人群[15]；②合并疾病：除非有充分合理的理由，不得将具有合并疾病或者多重用药的老年人排除在外[14]；③从受益和风险角度出发，建议在新药研发临床试验完成安全性和有效性的验证之后，单独对老年人群开展临床试验，且应该设计符合基础生理条件或基础疾病情况下的研究方案。既使老年人具有平等参与研究的权利，又能降低老年人受试者受到潜在损害的风险，且有助于针对老年人制定临床诊疗方案，使老年人群受益于新药成果的治疗福祉。

2.2 对老年人实施有效的知情同意

履行知情同意程序时，评估受试者对决定所造成结果的理解能力是判断受试者作决定能力最重要的原则，这需要受试者能理解疾病的进程，各种干预措施带来的受益、不良反应和并发症等。老年人生理和疾病的特殊性可能会影响老年受试者的知情同意能力，导致将老年人群纳入受试者在执行过程中具有一定的难度。

目前一般采取的办法是，在尊重与自主的原则下，对完全行为能力受试者，由本人签署知情同意；对无行为能力的老年受试者由其法定监护人签署；对于限制行为能力(包含认知障碍相关疾病，如阿尔茨海默病)的受试者，根据其理解能力采用本人和监护人双方签字同意的方式[16-17]，在老年人理解能力范围内充分尊重其个人意见。

对于有完全行为能力的老年受试者，在履行知情同意程序时，需要注重建立老龄友好的信息传递方式，如充分利用影像、图画、有声读物和3D打印模型等新科技辅具建立沟通渠道传递信息[18]，帮助其在签署知情同意前充分了解相关知识背景，有助于老年受试者自主决策。

对于无行为能力及限制行为能力的老年受试者，通常情况下，在“注意监护人与老年受试者利益的一致性”的条件下，家属作为监护人，在特定条件下能够代表受试者本人行使知情同意的权利。这与涉及儿童的临床研究伦理审查要求是类似的[18]。此外，对于认知能力不断下降的老年人，家庭主义模式，这种在多元文化下倡导的一种更符合中国文化的知情同意模式，或许更有利于为老年受试者提供权利的保障[19]，但是要考虑利益冲突对家属决定的影响。

2.3 注重合理的多重用药，保障老年临床研究方案实施

由于老年人生理、病理特点及诊治需要，往往存在多重用药问题，在老年临床研究方案实施中，需遵循生命伦理学的有利原则和不伤害原则，协调合理的多重用药，这是保障老年人临床研究方案实施的基础。

首先，需重视老年人多重用药问题，提高全社会对老年人多重用药的认识，形成科学合理的多重用药指导原则。目前我国医院诊疗模式为专科化，医生及研究者往往重视与本专业相关问题，患者需要多科就诊寻求治疗，这导致对老年患者的用药缺乏集中的科学协调及考量。在此背景下，有必要建立以“患者为中心”的疾病评估管理模式，促进相关人员的伦理道德培养，而多学科诊疗模式(MDT)以“患者为中心”进行综合诊治，有利于制定合理的多重用药方案。

其次，研究者要多学习老年常见用药的专业知识，对多重用药的不良反应要充分认识。机构应加强老年医学的继续教育，加强专科医生对老年医学的理解。研究中用药前要充分评估老年人的整体情况，尤其要学习非本专业药品的作用机理、不良反应，避免盲目用药导致“处方瀑布”[20]。目前国际上针对老年人潜在不恰当用药的评价，主要参考Beer标准和老年人不恰当处方筛查工具(screening tool of older persons’ prescriptions, STOPP)/老年人处方遗漏筛查工具(screening tool to alert to right treatment, START)[21-23]。我国针对老年人潜在不恰当用药标准的制定起步较晚，2017年发布了《中国老年人潜在不恰当用药判断标准(2017年版)》[24]，可为临床研究中合理用药提供指导。另外，在研究中需注意增加多病共患不良反应的检测指标和多重用药导致的药物相互作用指标，以尽量排除上述因素对临床研究本身的干扰。

2.4 加强老年医学伦理审查专业性建设

理想状态下，通常希望不同专业、不同背景、不同角色的人员多方位、跨领域共同组成伦理委员会，以便全面地站在受试者的角度去思考问题。但现实情况下，伦理委员会的人员组成不可能面面俱到。所以通常情况下，需要通过制定切实可行的制度规范和实施细则以及加强培训来实现某一专业针对性的伦理审查水平的提高。

2020年发布的《老年医学临床研究伦理审查规范》，为我国开展老年医学的伦理审查提供了行动指南[14]。2020版《药物临床试验质量管理规范》明确伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应特别关注弱势受试者，伦理委员会可尝试修改章程和指定利益冲突管理政策等，赋予了伦理委员会更高的审查和监督功能[25]。

不断学习，应对时代发展和专业领域的需求，是伦理委员会履行其职能的重要保证。伦理委员会在学习和执行审查规范的同时，应当主动学习老年医学、老年伦理学方面的知识，提高老年医学伦理素养，如委员会中如有临床药理学专家，应注重关注涉及老年药代动力学，药物—药物相互作用研究的内容[14]，并在实践中不断验证和提升，推动临床研究伦理审查体系的建设和发展。此外，伦理委员会兼具教育培训、伦理咨询的功能，在自身学习老年伦理知识的同时，需有规律、有计划地对研究机构人员进行老年伦理教育、培训及开展咨询，培养研究者良好的老年伦理意识及解决老年伦理问题的能力，全方位助力实现老年受试者权益保障。此外，机构应根据实际需求定期进行伦理委员会的换届，适时纳入老年医学专业的专家，以及老年人涉及较多的学科，如心脑血管疾病相关专科专家和药学专家的委员，进一步提升对老年人临床研究的专业审查水平。

3 结语

随着人口老龄化的加剧，老年人临床研究日益广泛开展，随之而来的老年人临床研究权益保障问题亟待解决。尽管面临诸多困难，但坚持从保障老年受试者权益角度出发，不断探索研究其中问题，在专业临床研究伦理审查规范文件的指导下，完善的知情同意实施、科学的研究方案设计、专业健全的伦理审查等基础上，科学开展需纳入老年群体为受试者的临床研究，必将促进老年受试者权益保障，提升老年临床研究质量，助力老年医学健康事业的发展。