掌腱膜挛缩症发病机制及治疗的研究进展*

黄杰滔, 庄永青

暨南大学第二临床医学院骨科(手显微血管外科)(广东深圳 518020)

掌腱膜挛缩症(Dupuytren′s disease,DD)是一种发生于手掌腱膜的不可逆的纤维增生性疾病，最初的临床表现是手部出现坚硬的结节，随着病情进展，结节逐步增多、增大，皮肤变硬，形成与皮肤紧密结合的类似肌腱的坚韧皮下条索，受累的手指关节出现永久性屈曲畸形[1]。大约20%～40% DD患者最后会发展出一定程度上的屈曲畸形，而这种畸形将损害手部功能、严重影响生活质量[2]。关于这种疾病的病因、发病机制都尚不明确。据统计，世界范围内DD的患病率高达8.2%[3]。过去DD在我国发病率较低，许多临床工作者对该病的认识不足，往往导致了疾病漏诊、误诊，丧失了最佳治疗时机[4]。近年来，在我国临床诊治及报道的DD患者数量逐渐增多。目前认为当出现手指关节挛缩畸形时，应尽早干预。对于DD的治疗，开放手术一直被视为金标准，但存在并发症多、恢复期长等问题。随着微创理念的推广，因其具备创伤小、恢复快等优势，微创治疗日益受到临床工作者的重视。本文将结合相关文献，介绍DD的发病机制和治疗方法的进展情况，现报告如下。

1 发病机制

1.1 遗传因素 虽然DD的病因尚不清楚，但是遗传、免疫和内环境因素之间的相互作用可能促进这种疾病的发展。DD存在明显的种族倾向性和家族聚集现象，因此普遍认为DD是可以遗传的，然而直到近年来才开始发现这种疾病的遗传信息可能定位于6、11、16、17号染色体[5]。Dolmans等[6]通过全基因组关联研究(GWAS)技术在DD患者中寻找易感性遗传位点，发现诸如WNT、RSPO2等具有编码Wnt信号传导通路中蛋白质的基因的异常表达与许多其他纤维化疾病有关，首次强调了Wnt信号传导通路的激活可能是DD的关键致病驱动因素。Ng等[7]在此研究基础上，扩大了研究基因样本，证实了DD和Wnt信号转导通路存在相关性，并提出机理可能为：Wnt-β连环蛋白信号转导通路被过度激活后，β-连环蛋白降解能力下降，从而导致真皮中大量胶原蛋白的异常增多。

DD发病还可能与其他信号通路异常表达有关。Casalini 等[8]通过蛋白组学研究，发现Akt信号转导通路在DD患者体内异常激活，其下游信号分子如胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)等在成纤维细胞中高表达，提出Akt信号转导通路可能在成纤维细胞的分化过程中起作用。此外，Hippo信号转导通路的异常表达也可能与DD发病有关[9]。

总之，虽然基因组调控各种信号通路的具体机制仍然不清楚，但Wnt信号传导通路、Akt信号转导通路等在发病过程中至关重要，针对这些信号通路下游蛋白质的抑制药物，有望成为治疗DD或减少DD术后复发的靶向治疗。

1.2 免疫因素 纤维化的发展可能与持续的炎症反应有关。DD结节中含有10%的巨噬细胞和淋巴细胞，能分泌多种炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)[10]。这些细胞产物将募集更多的免疫细胞，导致局部炎症反应，最终通过TNF正反馈通路促进肌成纤维细胞分化和Ⅲ型胶原蛋白合成[11]。虽然在DD结节中普遍发现局部炎症反应，但炎症反应激活的确切机制仍有待研究。有学者在DD结节中观察到T细胞浸润现象，提出DD可能是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病[12]。McCarty等[13]也证实了结节中有丰富的活化T细胞在微血管附近密集，并且能表达限制性T细胞受体。不过也有学者提出不同看法，即局部免疫反应可能是针对自身抗原触发的，也可能继发于手内的微血管受损[14]。因此尚不能确定DD发病的始动因素为自身免疫性抗原。

DD结节中的细胞还能分泌多种细胞因子，其中转化生长因子-β(TGF-β)、TNF与DD发病密切相关。TGF-β既能通过促进成纤维细胞合成胶原蛋白，还可以抑制成纤维细胞的凋亡，最终导致局部胶原大量沉积[15]。TNF也被证实可以促进TGF-β表达激活Wnt信号转导通路，还能通过抑制GSK3β强化Wnt信号通路，加速DD进展[8]。针对这些细胞因子的药物疗效研究在临床试验中有所进展。有研究证实吡非尼酮[16]、地塞米松[17]能一定程度上抑制DD发展，这可能与这两种药物抑制TGF-β的表达有关。在体外试验中，注射阿达木单抗(一种TNF抗体)后的DD患者前胶原Ⅰ型蛋白表达水平下降，成纤维细胞形成减少，提示抑制TNF有可能减缓DD进展[18]。另外，血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)在DD病变组织中过表达引起成纤维细胞异常增殖，也可能与发病有关[19]。总之，各种细胞因子的过度表达往往通过促进成纤维细胞增殖或者抑制其凋亡，导致组织异常纤维增生。抑制相关细胞因子的药物已经取得了初步成果，但还需要更多的临床试验来验证这些药物的有效性和安全性。

1.3 细胞外基质 DD不同发病阶段，细胞外基质组成不同。DD患者早期，大体表现为无痛性结节，晚期结节相连形成条索样结构。目前认为结节中肌成纤维细胞丰富，胶原蛋白含量较少；条索结构则主要由成熟的胶原蛋白组成，细胞含量相对较少，而且多为成纤维细胞[20]。与基质重塑相关的调节蛋白在结节和条索结构的形成过程中可能发挥作用。盘状结构域受体2(DDR2)是一种酪氨酸激酶受体，大量存在于DD结节和条索结构。有研究证实在肺成纤维细胞中，DDR2协同并增强了TGF-β在刺激肌成纤维细胞分化中的作用[21]。因此在DD患者体内，可能存在类似的机制促进成纤维细胞的活化并诱导胶原蛋白在掌腱膜中沉积。基质金属蛋白酶-14(MMP-14)可能是另一种关键调节因子。有研究发现MMP-14在DD结节中过度表达，如果敲除DD成纤维细胞中MMP-14基因能抑制细胞收缩和胶原蛋白形成[22]。但MMP-14如何调节肌成纤维细胞表型，还有待进一步研究。

2 治疗研究

DD没有固定的治疗方式，主要治疗目的是延缓挛缩进展，纠正手指畸形，预防神经、血管损伤。应当根据挛缩严重程度、受累的手指或关节、初发或再发挛缩、患者需求等多种因素，选择合适的治疗方案。

2.1 非手术治疗 包括维生素E或类固醇的药物治疗、物理治疗和放射疗法，没有明确的证据说明这些治疗有效[23]。临床上不推荐单独使用上述非手术治疗。

溶组织梭菌胶原酶(CCH)注射是近年来治疗效果明确的非手术治疗方法。CCH是一种胶原酶，局部注射可以导致条索中Ⅲ型胶原蛋白溶解，从而松解挛缩手指[24]。CCH注射治疗的优势在于：相比传统手术侵入性更小，恢复更快，有较高的满意度[25]。其短期效果显著，长期随访复发率可能较高。Rohit等[25]评估了788例接受CCH治疗的患者的预后。在1年的随访中，近66%的患者手指残余挛缩<5°，同时1年内仅有2%的患者需要再次手术治疗。Peimer等[26]报道644例接受CCH治疗的患者(1 081个挛缩关节)在5年随访中，47%成功治疗的关节复发(包括37% 的掌指关节和 66% 的近侧指间关节)。另外，与手术治疗相比，CCH注射治疗的并发症更轻，其中疼痛、淋巴水肿、皮下瘀斑较多见[27]。因此，对于轻度畸形的掌指关节挛缩患者而言，CCH注射治疗可替代手术治疗，但远期的高复发率不可忽视。

2.2 手术治疗 手术治疗仍然是DD的主要治疗方法，包括有：经皮细针腱膜切开术，部分腱膜切除术和全部腱膜切除术。目前认为，当出现>30°的手指关节挛缩时,适宜用手术干预解除屈曲挛缩[28]。各种手术方式的显露程度各不相同，并且有其自身的优点和局限性。一般来说，组织显露越多，复发风险越低，康复时间也更长。

2.2.1 经皮细针腱膜切开术(percutaneous needle fasciotomy,PNF) 局麻下用注射针头经皮下条索切断。这种微创手术的优点是它比其他腱膜切除术的侵入性更小，恢复速度更快，缺点是它不能去除病理组织，治疗严重挛缩时效果较差[29]。PNF 可明显改善轻度屈曲畸形，但远期复发风险相对较高。van Rijssen等[30]报道了PNF的远期复发率：3年后复发率为65%，5年后复发率为84.9%。PNF通常被用于治疗掌指关节挛缩，而治疗指间关节挛缩时易损伤指神经，应当谨慎使用[31]。皮肤撕裂是PNF最常见的并发症，发生率约3%～16%，通过局部伤口护理2周内可以自愈[32]。由于PNF对晚期挛缩的松解效果欠佳，PNF最佳适应证局限于早期掌指关节挛缩，对此有人使用玻针替代注射针头，能更有效地切断挛缩组织，对中晚期挛缩也有不错的治疗效果，复发率也更低[33]。总得来说，PNF是一种操作简单、疗效明显的微创治疗方法，花费的材料也仅需要一个注射针头，适合在基层医院推广使用。

2.2.2 腱膜切除术 腱膜切除术被视为DD治疗的金标准，适用于任何时期的挛缩。部分腱膜切除术(limited fasciectomy,LF)仅切除大部分病变腱膜组织；全部腱膜切除术(radical fasciectomy,RF)，除切除病理性腱膜外，还切除皮下脂肪和覆盖病变组织的皮肤，必要时需要植皮覆盖创面。与CCH、PNF相比，这些开放术式的优点是组织显露清晰，切除病理组织更彻底，复发风险更低。经国外统计，LF 5年内复发率为20.9%，RF则为8.4%，远远低于PNF[34]。国内孙汝鑫等[35]回顾了近10年LF术后复发率仅为5.2%，优良率为81.4%。LF的缺点是由于暴露组织较多，手术创面大，愈合时间往往较长。有研究表明，PNF术后恢复并返回工作时间约10 d，LF为4～6周，而RF的恢复期长达8周在[31,36]。LF的并发症发生率为5%～10%，包括神经损伤或功能障碍、局部疼痛综合征、感染、指动脉损伤和皮下血肿等[36]。如果术前使用超声检查，可以详细了解到挛缩组织与重要神经、血管的毗邻关系,减少术中损伤[37]。为了减少并发症的发生，有不少学者对掌腱膜切除术进行改进。国内滕松龄等[38]使用邻指皮瓣联合“Z”字成形术、王晓南等[39]使用LF联合游离植皮治疗DD均获得良好的治疗效果(术后手功能优良率100%)。

尽管腱膜切除术是种成熟的术式，并发症发生率也越来越低，但是对于早期的DD患者，可以尝试使用微创治疗如CCH注射、PNF来改善症状；另外为了更有效、安全地完成手术，术者在应当做好详细的术前评估，完善超声检查，设计切口入路(RF术时还需要设计皮瓣)，术中仔细辨别重要组织，减少术中神经、血管损伤。

2.2.3 其他手术方式 关节融合术和手指截肢等较少使用，主要用于严重挛缩的老年患者。

3 展望

伴随着病情的进展，DD将严重影响手部功能，给患者带来不便和痛苦，甚至手残疾。目前尚不完全清楚DD的发病机制。最近的研究进展提示DD可能并非由单一因素引起，未来针对信号转导通路、细胞因子或调节蛋白的进一步研究，有助于人们从发病机制上认识这种疾病，实现对基因、信号蛋白或细胞因子的精准治疗。但目前治疗上，手术治疗仍是最佳治疗方案，而且病变越轻，治疗越早，愈合也越好。由于有创伤大、恢复期长、并发症严重等缺点，患者通常在疾病晚期才愿意接受手术治疗。近年来，微创治疗在治疗轻症患者时取得了良好的效果，随着临床应用推广，将会给DD患者带来更多的治疗选择。

利益相关声明：本文所有作者声明无利益冲突。

作者贡献说明：黄杰滔进行了文献查阅、撰写论文；庄永青进行了论文指导与修改。